Neksavar

Nexavar to lek hamujący proliferację komórek nowotworowych.

Lek zawiera składnik sorafenib, który spowalnia działanie szeregu enzymów z podkategorii kinaz. Należą do nich kinazy wewnątrzkomórkowe, a także te zlokalizowane na powierzchni komórki (BRAF i c-CRAF z FLT-3, a także KIT z VEGFR-1, -2 i -3, a także RET z PDGFR-β). Wiele kinaz, których działanie jest spowalniane przez sorafenib, bierze udział w przenoszeniu sygnałów do komórek nowotworowych, a także w procesach angiogenezy i apoptozy.

Wskazania Nexavara

Jest stosowany w leczeniu raka nerkowokomórkowego o charakterze rozsianym. Na przykład lek jest przepisywany w przypadku postępującej postaci choroby u osób, którym nie pomogła wcześniejsza terapia interferonem-α lub IL-2.

Ponadto jest stosowany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (jako lek z wyboru w tej chorobie).

[ 1 ], [ 2 ]

Formularz zwolnienia

Środek terapeutyczny jest uwalniany w tabletkach - 28 sztuk w blistrze. W pudełku znajdują się 4 opakowania.

Farmakodynamika

W testach wykazano, że sorafenib hamuje rozwój ludzkiego raka wątrobowokomórkowego, raka nerkowokomórkowego i niektórych innych ludzkich przeszczepów nowotworów u myszy, którym usunięto grasicę.

Modele raka nerkowokomórkowego i raka wątroby wykazują zmniejszoną angiogenezę w tkance guza i zwiększoną apoptozę w komórkach guza. Model raka wątroby wykazał również zmniejszoną sygnalizację do komórek guza z sorafenibem.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym sorafenibu biodostępność wynosi około 38–49%. Okres półtrwania mieści się w zakresie 25–48 godzin.

Po wielokrotnym podaniu sorafenibu w cyklu 7-dniowym, kumulacja leku wewnątrz organizmu wzrasta 2,5-7 razy (w porównaniu do jednorazowego podania tabletki). Podczas tygodnia ciągłego stosowania leku osiąga się równowagowy poziom sorafenibu w surowicy (stosunek Cmax do Cmin jest mniejszy niż 2).

Po podaniu doustnym wartości Cmax sorafenibu obserwuje się po 3 godzinach. Przy przyjmowaniu z pokarmem zawierającym umiarkowaną ilość tłuszczu biodostępność leku pozostaje prawie niezmieniona, ale przy podawaniu z tłustym pokarmem zmniejsza się o 29% (w porównaniu do przyjmowania na pusty żołądek).

Podanie dawki większej niż 0,4 g skutkuje nieliniowym wzrostem Cmax i AUC w surowicy (otrzymane wartości są niższe od oczekiwanych w przypadku kinetyki liniowej).

Badania in vitro wykazały, że 99,5% sorafenibu zostało zsyntetyzowane w postaci białka.

Utlenianie sorafenibu odbywa się w wątrobie za pomocą elementu CYP3 A4. Jednocześnie zachodzi glukuronidacja za pomocą UGT1 A9. Należy wziąć pod uwagę, że w przewodzie pokarmowym koniugaty leku są rozkładane przez działanie bakteryjnej glukuronidazy, w wyniku czego nieskoniugowany składnik aktywny jest wchłaniany ponownie (podawanie łącznie z neomycyną zmniejsza powstawanie nieskoniugowanego elementu w przewodzie pokarmowym, przez co średni poziom biodostępności leku spada o 54%).

Po doustnym podaniu roztworu leku (dawka 0,1 g) około 96% substancji zostało wydalone w ciągu 14 dni (77% przez jelita, a 19% przez nerki w postaci pochodnych). Około 51% leku jest wydalane w postaci niezmienionej - wyłącznie przez jelita (nie obserwuje się niezmienionego składnika w moczu).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dawkowanie i administracja

Tylko lekarze mający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych mogą przeprowadzić leczenie tym lekiem.

Wymagana dawka dzienna wynosi 0,8 g leku (2 tabletki po 0,2 g, 2 razy dziennie). Leku nie należy przyjmować z pokarmem bogatym w tłuszcz. Tabletki należy połykać w całości, popijając dużą ilością czystej wody.

Czas trwania cyklu leczenia ustala lekarz, biorąc pod uwagę tolerancję i efekt leczniczy. Jeśli obserwuje się silne objawy toksyczne, lek należy odstawić; w przypadku słabych lub umiarkowanych objawów negatywnych, dawkę leku zmniejsza się lub leczenie przerywa się na jakiś czas.

W razie konieczności dzienną porcję można zmniejszyć do 0,4 g i podzielić na 2 dawki.

Biorąc pod uwagę stopień zatrucia, dawkowanie zmienia się według następujących schematów:

• I stopień toksyczności naskórkowej – leczenie kontynuuje się bez zmiany dawki leku, przepisuje się dodatkowe środki objawowe;
• II stopień (I epizod) - dawka dobowa leku zostaje zmniejszona do 0,4 g, a także przepisuje się środki objawowe. Jeśli objawy toksyczne ustępują lub zmniejszają się do I stopnia toksyczności po 28 dniach, dawkę zwiększa się do 0,8 g. Jeśli nie ma efektu, terapię przerywa się do momentu ustąpienia objawów lub osłabienia do I stopnia. Następnie leczenie wznawia się dawką dobową 0,4 g (cykl 28-dniowy). Jeśli nie ma toksyczności lub jej I stopnia, dawkę zwiększa się do 0,8 g;
• II stopień (2/3 epizod) – dawkę zmieniamy według schematu stosowanego w przypadku I epizodu, ale w okresie przywracania przebiegu należy stosować dawkę 0,4 g przez czas nieokreślony;
• Stopień 2 (4. epizod) – biorąc pod uwagę stan pacjenta i osobistą reakcję na leczenie, należy przerwać stosowanie sorafenibu;
• Stopień 3 (1. epizod) – natychmiast podejmuje się działania objawowe, a podawanie sorafenibu przerywa się na 7+ dni (aż objawy toksyczności osłabną do Stopnia 1 lub całkowicie znikną). Następnie leczenie wznawia się w dawce 0,4 g (przyjmowanie przez 28 dni), a później, jeśli toksyczność nie rozwinie się bardziej niż Stopień 1 lub nie pojawi się wcale, dawkę zwiększa się do 0,8 g;
• III stopień (2. epizod) – dawkę zmienia się w schemacie stosowanym w 1. epizodzie, ale w okresie przywracania cyklu leczenia przyjmuje się dawkę dobową 0,4 g w granicach nieokreślonego czasu;
• Stopień 3 (3. epizod) – konieczne jest całkowite przerwanie leczenia Nexavarem.

U osób z zaburzeniami czynności nerek lub czynnikami ryzyka niewydolności nerek należy monitorować poziom wirusa EBV w trakcie przyjmowania tego leku.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Stosuj Nexavara podczas ciąży

Sorafenib osłabiał aktywność rozrodczą zwierząt (niezależnie od płci) podczas testów.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań leku podczas ciąży. Informacje uzyskane z badań na zwierzętach wykazały znaczącą toksyczność reprodukcyjną leków - na przykład Nexavar podawany kobietom w ciąży może powodować pojawienie się wrodzonych nieprawidłowości w płodzie lub jego śmierci płodowej.

Badania na szczurach wykazały, że sorafenib pokonuje łożysko. Istnieje możliwość, że lek hamuje proces angiogenezy u płodu.

Podczas stosowania sorafenibu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Biorąc pod uwagę możliwe ryzyko, niemożliwe jest zaplanowanie ciąży w trakcie terapii (kobiety w wieku rozrodczym należy powiadomić o toksycznych skutkach leków). Niezawodna antykoncepcja musi być stosowana przez co najmniej 14 dni od momentu odstawienia leku.

W ciąży lek jest przepisywany wyłącznie ze ścisłymi wskazaniami; Decyzję w tej sprawie podejmuje lekarz prowadzący.

Nie ma informacji dotyczących przydziału leku wraz z mlekiem ludzkim. W testach z udziałem zwierząt stwierdzono, że niezmieniony sorafenib i jego pochodne są wydzielane z mlekiem.

Wymagane jest anulowanie karmienia piersią podczas stosowania leku Nexavar.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• ciężka nadwrażliwość związana z sorafenibem lub substancjami pomocniczymi leku;
• Podawanie osobom chorym na płaskonabłonkowego raka płuc, otrzymującym leczenie karboplatyną i paklitakselem.

W przypadku takich naruszeń należy zachować ostrożność:

• zespół wieńcowy w fazie aktywnej lub niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (bezpieczeństwa stosowania leku nie badano w takich grupach pacjentów; u ochotników obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego);
• wydłużenie wskaźników odstępu QT, mające różny charakter (np. stosowanie leków wpływających na ten wskaźnik, wrodzone zaburzenie lub patologie, w których obserwuje się takie zmiany w zapisie EKG);
• ciężka dysfunkcja wątroby i dróg żółciowych (ponieważ sorafenib jest wydalany głównie przez wątrobę; nie przeprowadzono badań u osób z takimi zaburzeniami).

[ 9 ], [ 10 ]

Skutki uboczne Nexavara

Do najpoważniejszych skutków ubocznych sorafenibu należą: zawał serca lub niedokrwienie mięśnia sercowego, przełom nadciśnieniowy, perforacja przewodu pokarmowego, a także wywołane lekami zapalenie wątroby i krwotoki.

Często stosowanie leku doprowadziło do pojawienia się takich objawów, jak zaburzenia stolca, łysienie, wysypki naskórka i LPS.

Podczas testów klinicznych rozwinęły się następujące objawy negatywne:

• zmiany o charakterze zakaźnym lub inwazyjnym: zapalenie mieszków włosowych lub powikłania spowodowane zakażeniem;
• upośledzona funkcja krwi: neutro, leuko-, trombocyto lub limfopenia, a także niedokrwistość;
• problemy z pracą ośrodkowego układu nerwowego: epizody depresyjne, dzwonienie uszu, polineuropatia czuciowa, jak również leukoencefalopatia dająca się leczyć o charakterze tylnym;
• zaburzenia dotyczące układu sercowo-naczyniowego: zastoinowa niewydolność serca, przełom nadciśnieniowy, niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT i krwawienie (wpływające na przewód pokarmowy lub mózgowy);
• objawy związane z układem oddechowym: zapalenie płuc lub zapalenie płuc (także śródmiąższowe), wyciek z nosa, chrypka lub zaburzenia oddechowe;
• naruszenia przewodu pokarmowego: wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia fotela, GERD, objawy niestrawności i nudności, a oprócz tej perforacji w obszarze przewodu pokarmowego, zapalenie żołądka, dysfagia lub zapalenie trzustki;
• problemy z czynnością wątroby i dróg żółciowych: żółtaczka, zapalenie wątroby, hiperbilirubinemia, zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie pęcherzyka żółciowego;
• zmiany chorobowe wpływające na układ ODA: bóle mięśni, rabdomioliza lub bóle stawów;
• zaburzenia związane z układem moczowo-płciowym: ginekomastia, niewydolność nerek lub zaburzenia erekcji;
• zaburzenia metaboliczne: anoreksja, hipokalcemia lub natiemia, niedoczynność tarczycy lub nadczynność tarczycy, odwodnienie, zwiększona aktywność AlAT lub AST, a także lipaza z amylazą i fosfatazą alkaliczną, a ponadto spadek wartości fosforu w surowicy, zmiany poziomu INR lub protrombiny;
• inne negatywne objawy: objawy grypopodobne, zmiana masy ciała, zwiększone zmęczenie, ból w różnych miejscach i osłabienie;
• objawy alergii: anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i objawy naskórka (w tym świąd, wyprysk, łysienie, LPS, SJS, trądzik, rak płaskonabłonkowy naskórka, rumień, PET, zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i leukocytoklastyczne zapalenie naczyń).

W przypadku wzrostu wartości ciśnienia krwi, które jest oporne na leczenie podczas przyjmowania leku, może być konieczne jego anulowanie. Ponadto zakończenie stosowania produktu Nexavar może być konieczne, gdy pojawi się poważne krwawienie.

[11], [12]

Przedawkować

Badania przeprowadzono przy użyciu leku w dawce 0,8 g, przyjmowanego dwa razy dziennie. W takich przypadkach u poszczególnych pacjentów obserwowano objawy naskórkowe i biegunkę. Nie prowadzono badań z większymi dawkami. W przypadku podejrzenia przedawkowania u pacjenta należy przerwać terapię i zastosować kurację środkami objawowymi.

W chwili obecnej nie ma informacji dotyczących konkretnego leczenia w przypadku zatrucia sorafenibem.

[ 16 ], [ 17 ]

Interakcje z innymi lekami

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku z docetakselem lub irynotekanem.

Substancje indukujące działanie CYP3 A4, w połączeniu z sorafenibem, zwiększają jego procesy metaboliczne i zmniejszają stężenie niezmienionego elementu w surowicy. Nexavar należy łączyć z deksametazonem, fenytoiną i ryfampicyną, a także z dziurawcem, fenobarbitalem i karbamazepiną, z zachowaniem dużej ostrożności.

Podczas testów ketokonazol nie wpływał na poziom AUC sorafenibu, gdy były one łączone. W przypadku podawania razem z lekami hamującymi aktywność CYP3 A4 prawdopodobieństwo zmian w farmakokinetyce leku jest niezwykle niskie.

W testach lek miał niewielki wpływ na poziom INR u osób przyjmujących warfarynę, jednak ich jednoczesne stosowanie wymaga starannego monitorowania poziomu PT i INR.

Połączenie leku i karboplatyny z paklitakselem powoduje zwiększenie wartości ekspozycji na te substancje. W przypadku 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu w okresie karboplatyny z paklitakselem nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce tych leków. Konieczne jest przerwanie stosowania Nexavaru na 3 dni, jeśli wymagane jest paklitaksel z karboplatyną.

Lek zwiększa poziom ekspozycji na kapecytabinę o 15-50% (jednak nie ma informacji dotyczących klinicznego znaczenia takiego działania).

Połączenie z neomycyną powoduje zmniejszenie biodostępności sorafenibu (ze względu na wpływ na procesy metaboliczne leku w wątrobie i jelitach oraz mikroflorę przewodu pokarmowego).

[ 18 ], [ 19 ]

Warunki przechowywania

Nexavar musi być przechowywany w standardowych wskaźnikach temperatury, w zamkniętym miejscu od małych dzieci.

[20]

Okres przydatności do spożycia

Nexavar można stosować w ciągu 36 miesięcy od daty sprzedaży produktu farmaceutycznego.

Aplikacja dla dzieci

Stosowanie leków w pediatrii jest zabronione.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analogami leku są Tyverb, Votrient, Sutent z Giotrifem, Sprycel i Ibrance z Tafinlarem, a ponadto Imatero, Tasigna i Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]