Letromara

Letromara jest lekiem przeciwnowotworowym, zawiera niesteroidową substancję letrozol, która spowalnia aktywność aromatazy (spowalnia procesy biosyntezy estrogenu).

Gdy tkanki guza rosną w zależności od ilości estrogenów, eliminacja stymulującego efektu związanego z ich aktywnością jest warunkiem wstępnym do zahamowania wzrostu guza. W okresie postmenopauzy tworzenie estrogenów rozwija się głównie przy pomocy enzymu aromatazy, który przekształca androgeny syntetyzowane przez nadnercza (głównie testosteron z androstenedionem) w estradiol z estronem. Z tego powodu specyficzne hamowanie enzymu aromatazy pozwala na zahamowanie biosyntezy estrogenu w obrębie guza i tkanek obwodowych. [ 1 ]

Wskazania Letromara

Używa się go w następujących sytuacjach:

• leczenie uzupełniające hormonopozytywnego inwazyjnego raka piersi (wczesne stadium) u kobiet po menopauzie (również w celu przedłużonego leczenia uzupełniającego opisanej powyżej choroby u kobiet, które przez 5 lat otrzymywały standardowe leczenie uzupełniające tamoksifenem);
• leczenie pierwszego rzutu w przypadku raka piersi zależnego od hormonów (o charakterze rozsianym) w okresie pomenopauzalnym;
• terapia w przypadku rozsianych postaci raka piersi w okresie pomenopauzalnym (naturalnym lub wywołanym sztucznie), w przypadku nawrotu lub progresji choroby (przy wstępnym stosowaniu antyestrogenów);
• leczenie neoadjuwantowe w okresie postmenopauzalnym w przypadku raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym HER-2-ujemnym – w przypadkach, gdy chemioterapia nie jest wskazana i nie jest wymagana pilna operacja.

Formularz zwolnienia

Lek jest produkowany w formie tabletek - 10 sztuk wewnątrz płytki komórkowej. Wewnątrz pudełka - 3 takie płytki.

Farmakodynamika

Letrozol hamuje działanie aromatazy w syntezie konkurencyjnej z podjednostką tego enzymu – hemem hemoproteiny P 450; w rezultacie biosynteza estrogenu we wszystkich tkankach ulega osłabieniu.

U zdrowych kobiet po menopauzie pojedyncza dawka letrozolu równa 0,1, 0,5 lub 2,5 mg powoduje zmniejszenie wartości estronu i estradiolu w surowicy (w porównaniu do wartości wyjściowych) odpowiednio o 75–78% i 78%. Maksymalne zmniejszenie obserwuje się po 48–78 godzinach. [ 2 ]

W typowej postaci raka piersi w okresie pomenopauzalnym codzienne przyjmowanie 0,1-0,5 mg letrozolu obniża wartości estronu z estradiolem, a także siarczanu estronu w osoczu krwi o 75-95% wartości początkowych. Wprowadzenie dawek 0,5+ mg często prowadzi do wartości estronu z siarczanem estronu, które są poniżej dolnych granic czułości metody stosowanej do wykrywania hormonów. Wskazuje to, że przy stosowaniu takich dawek występuje silniejsze hamowanie wiązania estrogenu. Hamowanie estrogenu utrzymuje się podczas terapii u wszystkich kobiet stosujących lek.

Farmakokinetyka

Wchłanianie.

Letrozol jest całkowicie wchłaniany w przewodzie pokarmowym z dużą szybkością (średnia biodostępność wynosi 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (średni czas osiągnięcia stężenia letrozolu we krwi Tmax wynosi 60 minut po podaniu na pusty żołądek i 120 minut po podaniu z pokarmem). Średnie stężenie maksymalne (Cmax) substancji we krwi wynosi 129±20,3 nmol/l po podaniu na pusty żołądek i 98,7±18,6 nmol/l po podaniu z pokarmem. Jednocześnie stopień wchłaniania leku nie ulega zmianie.

Uważa się, że niewielkie zmiany w szybkości wchłaniania nie mają znaczenia klinicznego, co pozwala na przyjmowanie letrozolu niezależnie od spożywania posiłków.

Procesy dystrybucyjne.

Synteza białka letrozolu wynosi około 60% (głównie z albuminą (55%)). Stężenia substancji wewnątrz czerwonych krwinek wynoszą około 80% wartości osocza.

Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego 14C około 82% radioaktywności w osoczu krwi pochodzi z niezmienionego składnika aktywnego. Z tego powodu systemowe działanie elementów metabolicznych substancji jest dość słabe.

Lek jest szeroko i szybko dystrybuowany w tkankach. Szacunkowa objętość dystrybucji przy stężeniach w stanie stacjonarnym wynosi około 1,87±0,47 l/kg.

Procesy metaboliczne i wydalanie.

Znaczna część letrozolu uczestniczy w procesach metabolicznych z utworzeniem nieleczniczego elementu metabolicznego karbinolu - jest to główny mechanizm eliminacji.

Klirens metaboliczny leku wynosi 2,1 l/godzinę, co jest wartością niższą od krążenia wewnątrzwątrobowego (około 90 l/godzinę). Należy zauważyć, że przekształcenie substancji czynnej w składnik metaboliczny odbywa się przy udziale izoenzymów CYP3A4 z CYP2A6 hemoproteiny P450. Powstawanie niewielkiej ilości innych, jeszcze niezdefiniowanych elementów metabolicznych, a ponadto wydalanie niezmienionej substancji z kałem i moczem ma niewielki wpływ na całkowitą eliminację Letromary.

Oczekiwany okres półtrwania w osoczu krwi wynosi około 2-4 dni. Przy codziennym podawaniu 2,5 mg leku jego wartości stanu stacjonarnego pojawiają się w okresie 0,5-1,5 miesiąca (są około siedmiokrotnie wyższe od poziomu obserwowanego przy jednorazowym podaniu podobnej porcji). W tym przypadku wskaźnik stanu stacjonarnego jest 1,5-2 razy wyższy od tych znaków stanu stacjonarnego, które zostały przyjęte w obliczeniach opartych na wartościach obserwowanych po podaniu pojedynczej porcji leku. Z tego można wnioskować, że przy codziennym podawaniu substancji w porcji 2,5 mg jej parametry farmakokinetyczne stają się nieznacznie nieliniowe. Biorąc pod uwagę, że poziom stanu stacjonarnego leku utrzymuje się podczas terapii przez długi czas, można założyć, że kumulacja letrozolu nie nastąpi.

Wskaźniki liniowości/nieliniowości.

Właściwości farmakokinetyczne letrozolu odpowiadają tym po podaniu pojedynczej dawki doustnej do 10 mg (w porcjach 0,01-30 mg), a także po podaniu dawek dobowych do 1,0 mg (w zakresie 0,1-5 mg).

Doustne podanie pojedynczej dawki 30 mg spowodowało niewielki, ale proporcjonalny wzrost AUC. Dzienne dawki 2,5 i 5 mg spowodowały około 3,8- i 12-krotny wzrost AUC (w porównaniu do 2,5- i 5-krotnego wzrostu przy codziennym podawaniu dawki 1,0 mg).

Pozwala to na wyciągnięcie wniosku, że zalecana dawka dzienna 2,5 mg może być dawką graniczną, przy której można określić dysproporcję; jednak w przypadku stosowania dawki dziennej 5 mg dysproporcja staje się bardziej zauważalna. Dysproporcja dawkowania jest najprawdopodobniej związana z nasyceniem procesów wydalania metabolicznego.

Wartości równowagi obserwuje się po 1-2 miesiącach w przypadku stosowania któregokolwiek z badanych schematów dawkowania (w zakresie 0,1-5,0 mg na dobę).

Dawkowanie i administracja

Lek należy przyjmować w dawce dobowej 2,5 mg. W przypadku leczenia adiuwantowego (również przedłużonego) cykl terapeutyczny powinien trwać 5 lat lub do nawrotu patologii. U chorych z przerzutami leczenie kontynuuje się do momentu, aż objawy progresji choroby staną się zauważalnie wyraźniejsze. W leczeniu adiuwantowym należy również rozważyć opcje z zastosowaniem sekwencyjnego schematu leczenia (podawanie letrozolu przez okres 2 lat, a następnie przejście na 3-letnie stosowanie tamoksifenu).

W terapii neoadjuwantowej lek podaje się przez 4-8 miesięcy, aby optymalnie zmniejszyć rozmiar guza. Jeśli odpowiedź na leczenie jest słaba, należy przerwać stosowanie leku Letromara i wykonać planowaną operację lub omówić z pacjentem opcje dalszej terapii.

Stosować u kobiet z dysfunkcją nerek/wątroby.

U osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby lub nerek (wartości klirensu kreatyniny większe niż 10 ml na minutę) nie jest wymagana zmiana dawkowania.

Doświadczenie w stosowaniu leków u pacjentów z wartościami CC <10 ml na minutę lub ciężką dysfunkcją wątroby jest bardzo ograniczone. Stan takich pacjentów powinien być ściśle monitorowany w trakcie terapii.

Lek przyjmuje się doustnie, niezależnie od spożywania posiłków, gdyż nie zmienia to stopnia wchłaniania leku.

Pominiętą dawkę należy przyjąć natychmiast po przypomnieniu sobie o niej. Jeśli jednak nastąpiło to na krótko przed zastosowaniem nowej dawki (np. 2-3 godziny), należy pominąć poprzednią dawkę, przyjmując nową zgodnie z zaleconym schematem. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki, ponieważ w przypadku wprowadzenia dawki dobowej przekraczającej 2,5 mg odnotowano przekroczenie normy proporcjonalnej całkowitego narażenia.

• Aplikacja dla dzieci

Lek nie jest przepisywany w pediatrii, ponieważ nie ma informacji na temat jego skuteczności i bezpieczeństwa terapeutycznego w tej grupie wiekowej. Dostępne informacje na temat stosowania są bardzo ograniczone, dlatego nie można wybrać porcji dawkowania.

Stosuj Letromara podczas ciąży

Pacjentki w okresie okołomenopauzalnym i w wieku rozrodczym.

Letrozol należy stosować wyłącznie u kobiet, u których wiarygodnie zdiagnozowano okres pomenopauzalny. Odnotowano przypadki samoistnych poronień lub wad wrodzonych u noworodków, gdy letrozol był stosowany w czasie ciąży.

Biorąc pod uwagę informacje dotyczące reaktywacji funkcji jajników w wyniku stosowania letrozolu, nawet u pacjentek, u których w momencie rozpoczęcia leczenia stwierdzono menopauzę, lekarz powinien w razie potrzeby zalecić pacjentce skuteczną antykoncepcję.

Ciąża.

Biorąc pod uwagę doświadczenie w stosowaniu leku, które pokazuje indywidualne sytuacje z pojawieniem się wrodzonych anomalii (zewnętrzne narządy płciowe o pośrednim kształcie, a także zrośnięcie warg), można stwierdzić, że lek może prowadzić do wad wrodzonych, jeśli jest podawany w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały jego toksyczność reprodukcyjną. Dlatego lek nie jest przepisywany kobietom w ciąży.

Okres karmienia piersią.

Brak informacji, czy letrozol ze swoimi składnikami metabolicznymi może być wydzielany do mleka matki, więc nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka. W związku z tym Letromar nie jest stosowany w okresie karmienia piersią.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• poważna nadwrażliwość na substancję czynną lub inne składniki leku;
• stan endokrynologiczny odpowiadający okresowi premenopauzalnemu;
• pacjentki w wieku rozrodczym.

Skutki uboczne Letromara

Do skutków ubocznych zalicza się:

• Inwazje i zakażenia: zmiany w drogach moczowych;
• nowotwory złośliwe i łagodne, a także nieznanego typu (w tym polipy i torbiele): ból w okolicy guza1;
• problemy z pracą krwi i limfy: leukopenia;
• zaburzenia odporności: reakcje anafilaktyczne;
• zaburzenia odżywiania i procesów metabolicznych: anoreksja, hipercholesterolemia i wzmożony apetyt;
• problemy ze zdrowiem psychicznym: lęk (również nerwowość), depresja i drażliwość;
• objawy związane z NS: senność, udar, bóle głowy, utrata pamięci i zaburzenia smaku, a także zawroty głowy, bezsenność, dysestezje (w tym niedoczulica z parestezjami) i zespół cieśni nadgarstka;
• upośledzenie wzroku: podrażnienie okolicy oczu, zaćma i niewyraźne widzenie;
• zaburzenia serca: tachykardia, kołatanie serca1 oraz przypadki niedokrwienia mięśnia sercowego (w tym zaostrzenie dławicy piersiowej lub jej rozwój, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego, a także dławica piersiowa wymagająca leczenia operacyjnego);
• zmiany w układzie naczyniowym: zatorowość płucna, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył (dotyczące również żył głębokich i powierzchniowych), wzrost ciśnienia krwi, zawał naczyń mózgowych i zakrzepica tętnic;
• problemy klatki piersiowej, układu oddechowego i śródpiersia: kaszel lub duszność;
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bóle brzucha, suchość w jamie brzusznej, nudności, zaparcia, zapalenie jamy ustnej1, wymioty, biegunka i niestrawność1;
• zaburzenia czynności wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby i podwyższony poziom enzymów wątrobowych;
• zmiany tkanki podskórnej i naskórka: świąd, łysienie, TEN, nadmierna potliwość, pokrzywka, suchość naskórka, wysypka (także grudkowo-plamkowa, rumieniowa, pęcherzykowa i łuszczycowa), obrzęk Quinckego i rumień wielopostaciowy;
• problemy z funkcjonowaniem tkanki łącznej i układu mięśniowo-szkieletowego: osteoporoza, bóle mięśni, zapalenie stawów lub bóle stawów, złamania kości lub bóle w okolicy kości1 oraz zwężające zapalenie więzadeł;
• zaburzenia czynności nerek i układu moczowego: zwiększona częstość oddawania moczu;
• objawy związane z gruczołami piersiowymi i aktywnością rozrodczą: upławy lub krwawienie z dróg rodnych oraz suchość pochwy, a także ból gruczołów piersiowych;
• zaburzenia układowe: obrzęki obwodowe lub uogólnione, pragnienie, wzmożone zmęczenie (w tym złe samopoczucie i osłabienie), suchość błon śluzowych i podwyższona temperatura;
• wyniki badań: przyrost lub spadek masy ciała.

1wyłącznie w przypadku terapii zmian przerzutowych.

Przedawkować

Istnieją pojedyncze dane dotyczące rozwoju zatrucia Letromarą.

Nie ma określonego schematu leczenia przedawkowania. Podejmowane są działania objawowe i wspomagające.

Interakcje z innymi lekami

Metabolizm leku jest częściowo pośredniczony przez CYP2A6 i CYP3A4. Dlatego też całkowite wydalanie letrozolu może być zaburzone przez leki, które mają wpływ na powyższe enzymy. Najwyraźniej metabolizm letrozolu ma niskie powinowactwo do CYP3A4, ponieważ enzym ten nie jest nasycony przy wartościach 150 razy wyższych niż poziom letrozolu obserwowany w osoczu krwi w stanie stacjonarnym w przypadku typowego obrazu klinicznego.

Tamoxifen, jak również inne substancje antyestrogenowe lub leki zawierające estrogen, są zdolne do neutralizowania aktywności terapeutycznej letrozolu. Jednocześnie ustalono, że przy łączeniu leku z tamoxifenem wskaźniki osoczowe tego pierwszego są znacznie obniżone. Należy odmówić stosowania letrozolu razem z tamoxifenem, estrogenami lub innymi antagonistami estrogenu.

Leki, które mogą zwiększać stężenie letrozolu w surowicy.

Środki hamujące działanie CYP3A4 z CYP2A6 mogą osłabiać metabolizm letrozolu, co zwiększa jego wartości w osoczu. Podawanie łącznie z lekami silnie hamującymi wspomniane enzymy (wśród substancji silnie hamujących CYP3A4 znajdują się itrakonazol i rytonawir z ketokonazolem, telitromycyna, worykonazol i klarytromycyna; wśród elementów oddziałujących na CYP2A6 znajduje się metoksalen) może zwiększać ekspozycję na Letromar. Z tego powodu kobiety stosujące te leki powinny stosować je ze szczególną ostrożnością.

Leki, które mogą zmniejszać stężenie letrozolu w surowicy.

Substancje indukujące działanie CYP3A4 mogą nasilać procesy metaboliczne leków, co prowadzi do zmniejszenia stężenia letrozolu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z lekami stymulującymi działanie CYP3A4 (w tym karbamazepina z fenytoiną, fenobarbitalem i dziurawcem) może powodować zmniejszenie ekspozycji na letrozol. Z tego powodu osoby stosujące silne induktory składnika CYP3A4 powinny zachować szczególną ostrożność podczas łączenia ich z Letromarą. Nie ma danych na temat tego, które leki indukują aktywność CYP2A6.

Jednoczesne stosowanie 2,5 mg leku z tamoksifenem (20 mg raz na dobę) powodowało średnie obniżenie stężenia letrozolu w osoczu o 38%.

Dane kliniczne z badań nad leczeniem drugiej linii raka piersi wskazują, że działanie leku letrozolu i częstość występowania zdarzeń niepożądanych nie zwiększyły się, gdy lek był stosowany bezpośrednio po tamoksifenie. Mechanizm tej interakcji nie został jeszcze ustalony.

Substancje, których stężenie ogólnoustrojowe i w surowicy może ulec zmianie pod wpływem letrozolu.

In vitro lek hamuje izoenzymy hemoproteiny P 450 – elementy CYP2A6, a także CYP2C19 (umiarkowanie), ale znaczenie kliniczne takiej reakcji nie jest znane. Należy bardzo ostrożnie łączyć lek z substancjami, których wydalanie zależy od aktywności CYP2C19, które również mają wąski zakres działania leku (w tym klopidogrel i fenytoina).

Warunki przechowywania

Letromara powinna być przechowywana w miejscu niedostępnym dla małych dzieci. Wartości temperatury mieszczą się w zakresie 25°C.

Okres przydatności do spożycia

Letromara może być stosowana przez okres 4 lat od daty sprzedaży substancji leczniczej.

Analogi

Analogami leku są Letero, Femara z Araletomem, Letrozol z Lesroyem, Letrotera z Etrusilem i Letoraip.