Hiperbilirubinemia

Stan kliniczny spowodowany zwiększeniem stężenia we krwi barwnika żółciowego bilirubiny określany jest mianem hiperbilirubinemii i zwykle jest objawem choroby podstawowej lub patologii.

W klasyfikacji ICD-10 hiperbilirubinemia u dorosłych ma kod E80.7 – nieokreślone zaburzenie metabolizmu bilirubiny (w sekcji „Zaburzenia metaboliczne”); u niemowląt – w sekcji „Niektóre stany chorobowe okresu okołoporodowego” (kod P59.0 – żółtaczka noworodków). Hiperbilirubinemia bez wzmianki o żółtaczce klasyfikowana jest jako odchylenie od normy wykryte w badaniu krwi (kod R17.9).

Epidemiologia

Według niektórych badań klinicznych szacuje się, że częstość występowania hiperbilirubinemii, czyli synonimicznej choroby zwanej żółtaczką, wynosi około 4–12% w populacji ogólnej.

W 46% przypadków jest ono związane z wirusowym zapaleniem wątroby, w 30% przypadków – z alkoholową chorobą wątroby, w 2% przypadków – z niedokrwistością hemolityczną i w 2% przypadków – z zespołem Gilberta.

Podwyższony poziom bilirubiny we krwi spowodowany wirusowym zapaleniem wątroby obserwuje się zwykle u młodych pacjentów, a w marskości wątroby i raku wątroby – u osób starszych.

U około 60–80% zdrowych noworodków urodzonych o czasie w pierwszych dniach życia rozwija się pewien stopień hiperbilirubinemii, a w dwóch trzecich przypadków – z przyczyn fizjologicznych.

U około 10% dzieci karmionych piersią w pierwszych tygodniach po urodzeniu występuje przewlekła żółtaczka (zespół Lucy-Driscolla).

Przyczyny hiperbilirubinemia

Podczas naturalnego metabolicznego rozpadu „przeterminowanych” czerwonych krwinek – fizjologicznej hemolizy – niszczony jest również przenoszący tlen barwnik krwi – hemoglobina, składająca się z białka i hemu (niebiałkowego składnika zawierającego żelazo). Podczas rozpadu hemu najpierw powstaje barwnik żółciowy – biliwerdyna, a następnie, za pomocą enzymów makrofagów z jednojądrowego układu fagocytów, w wątrobie powstaje bilirubina. Przedostaje się ona do żółci, a wraz z nią do jelit; nieznaczna jej część przedostaje się do krwi, gdzie jej stężenie normalnie nie przekracza 1-1,2 mg/dl (17 μmol/litr).

Jednak w niektórych chorobach i stanach patologicznych wskaźnik ten może być nienormalnie wysoki. Oznacza to, że podwyższony poziom bilirubiny we krwi nie jest chorobą, lecz objawem procesu patologicznego – zaburzenia metabolizmu bilirubiny.

Przyczyny choroby zazwyczaj dzieli się na zewnątrzwątrobowe i wewnątrzwątrobowe. Przyczyny wewnątrzwątrobowe obejmują:

• wirusowe (A, B, C, D, E, HSV), alkoholowe, autoimmunologiczne, polekowe zapalenie wątroby;
• cholestaza wewnątrzwątrobowa - zastój żółci;
• alkoholowa choroba wątroby;
• zmiany dystroficzne wątroby i jej dysfunkcja, w szczególności w stłuszczeniu wątroby, a także marskości wątroby i nowotworach;
• sarkoidoza i amyloidoza wątroby.

Eksperci przypisują poniższe przyczyny hiperbilirubinemii poza wątrobą:

• zapalenie dróg żółciowych prowadzące do ich zwężenia;
• kamica żółciowa – choroba kamicy żółciowej;
• kamienie przewodu żółciowego wspólnego (choledochus);
• pozawątrobowy zastój żółci, który powstaje wskutek torbieli przewodu żółciowego wspólnego lub trzustki, a także wskutek zaburzenia czynności zwieraczy dróg żółciowych;
• ostre i przewlekłe zapalenie trzustki – pancreatitis;
• nowotwory złośliwe pęcherzyka żółciowego, dróg żółciowych lub trzustki;
• niedokrwistość hemolityczna (związana ze zwiększonym niszczeniem czerwonych krwinek);
• niedokrwistość hemolityczna wywołana lekami.

Hiperbilirubinemia w ciąży, której dwie trzecie przypadków występuje w trzecim trymestrze, może być wynikiem zarówno obecności kamieni w pęcherzyku żółciowym i powolnego odpływu żółci - wewnątrzwątrobowej cholestazy ciążowej, jak i przyspieszonej hemolizy czerwonych krwinek w zespole HELLP - powikłaniu stanu przedrzucawkowego.

Przeczytaj także:

• Przyczyny podwyższonego stężenia bilirubiny we krwi
• Przyczyny żółtaczki

Czynniki ryzyka

Ryzyko wystąpienia zaburzeń metabolizmu bilirubiny przy podwyższonym jej poziomie we krwi zwiększa się w przypadku:

• procesy zapalne w wątrobie o etiologii pasożytniczej (w przypadku zarażenia przywrą kocią, bąblowicą, trzęsawką, leiszmaniozą, przywrą itp.);
• nadużywanie alkoholu;
• nowotwory złośliwe pęcherzyka żółciowego lub wątroby, a także białaczka;
• dziedziczna niedokrwistość hemolityczna, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa;
• zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej organizmu – kwasica metaboliczna;
• spadek poziomu albuminy syntetyzowanej przez wątrobę we krwi – hipoalbuminemia;
• reakcja hemolityczna po transfuzji;
• posocznica;
• zespół odrzucenia przeszczepu wątroby.

U dzieci czynnikami tymi mogą być: wrodzone zapalenie wątroby typu B; wrodzone włóknienie wątroby; zespół lub choroba Caroliego (wrodzone poszerzenie światła wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych); choroby metaboliczne; nieskuteczna erytropoeza i hiperplastyczność szpiku kostnego (na przykład w zespole mielodysplastycznym).

Patogeneza

Rozwój hiperbilirubinemii opiera się na zaburzeniu metabolizmu bilirubiny, a patogeneza tego stanu klinicznego spowodowana jest albo niezdolnością do prawidłowego przekształcania produktu rozpadu czerwonych krwinek, albo problemami z jego usuwaniem z organizmu (na skutek niedrożności dróg żółciowych lub uszkodzenia komórek wątroby), albo przyspieszonym niszczeniem czerwonych krwinek (zwiększoną hemolizą).

Całkowita bilirubina we krwi składa się z bilirubiny pośredniej (wolnej, niezwiązanej lub nieskoniugowanej) i bezpośredniej (związanej lub sprzężonej). W zależności od tego, która z nich jest nieprawidłowo wysoka we krwi, istnieją różne rodzaje tego stanu klinicznego:

• hiperbilirubinemia pośrednia lub hiperbilirubinemia nieskoniugowana (z zawartością wolnej bilirubiny większą niż 85%);
• bezpośrednia hiperbilirubinemia lub hiperbilirubinemia sprzężona.

Czym jest koniugacja bilirubiny? Przeciętnie dorosły człowiek produkuje 4 mg bilirubiny na kilogram masy ciała. W komórkach wątroby, pod wpływem enzymu UDP-glukuronylotransferazy (urydynodifosforanoglukuronozylotransferazy lub UDPGT), następuje wiązanie lub koniugacja (od łacińskiego conjugatio – połączenie) nierozpuszczalnej w płynach fizjologicznych, ale rozpuszczalnej w tłuszczach wolnej lub pośredniej bilirubiny z kwasem glukuronowym (β-D-glukuronowym). Proces ten znany jest jako glukuronidacja lub koniugacja glukuronowa, której ulega nie tylko bilirubina: łącząc się z tym kwasem (tworząc rozpuszczalne glukuronidy), z organizmu usuwane są szkodliwe substancje pochodzenia egzogennego i endogennego, a także metabolity leków.

W ten sposób bilirubina ze stanu wolnego przechodzi w związany: sprzężona forma bilirubiny - bilirubina bezpośrednia we krwi (diglukuronid bilirubiny) jest rozpuszczalna w wodzie i mniej toksyczna dla organizmu. Za pomocą białka MRP2 (oporność na wiele leków) jest transportowana przez błony plazmatyczne hepatocytów i dostaje się do naczyń włosowatych żółciowych. Stamtąd, wraz z żółcią, bilirubina sprzężona jest wydzielana do jelita cienkiego, gdzie nieznaczna jej część jest ponownie wchłaniana i zawracana do wątroby, a większość jest filtrowana przez nerki i wydalana z organizmu z moczem. Część niesprzężonej bilirubiny z żółcią dostaje się do jelita, gdzie pod wpływem enzymów mikrobioty jelitowej jest przekształcana w sterkobilinę (która jest wydalana z kałem) i urobilinę, która jest eliminowana z moczem.

Patogeneza niesprzężonej hiperbilirubinemii w zespołach Gilberta i Criglera-Najjara wiąże się ściśle z zaburzeniami sprzęgania bilirubiny na skutek niedoboru enzymu UDFGT.

W zapaleniu wątroby, stanach zapalnych wątroby różnego pochodzenia, wewnątrzwątrobowym i zewnątrzwątrobowym zastoju żółci, zwężeniu przewodu żółciowego wspólnego lub dróg żółciowych, występują problemy z usuwaniem bilirubiny sprzężonej, co prowadzi do hiperbilirubinemii sprzężonej (bezpośredniej). Ponadto w tych patologiach aktywowany jest enzym lizosomalny beta-glukuronidaza, co prowadzi do dekoniugacji glukuronidów bilirubiny i wzrostu poziomu wolnej bilirubiny we krwi.

Patofizjologiczny mechanizm podwyższonego poziomu bilirubiny we krwi w zespołach Dubina-Johnsona i Rotora jest również tłumaczony spadkiem zdolności organizmu do wydalania bilirubiny, a okresowa lub przewlekła hiperbilirubinemia u pacjentów z tymi nieprawidłowościami ma charakter sprzężony. Wszystkie te zespoły są dziedziczne lub mają podłoże wrodzone.

We wszystkich zespołach chorobowych z genetycznie uwarunkowanym niedoborem enzymu wątrobowego UDFGT i mutacjami w genach białek transportujących dochodzi do przewlekłej hiperbilirubinemii.

Nieskoniugowana niehemolityczna hiperbilirubinemia w tych samych zespołach jest definiowana jako hiperbilirubinemia czynnościowa lub łagodna hiperbilirubinemia. Wzrostowi poziomu bilirubiny we krwi towarzyszy umiarkowany wzrost poziomu transaminaz i fosfatazy alkalicznej z przewlekłą lub przemijającą żółtaczką bez zmian strukturalnych wątroby i dysfunkcji, a także bez zastoju żółci i zwiększonego rozpadu erytrocytów.

Hiperbilirubinemia hemolityczna to hiperbilirubinemia pośrednia, w której dochodzi do zwiększonego wytwarzania bilirubiny podczas przyspieszonego lub wzmożonego rozpadu erytrocytów (w tym z powodu niedostatecznej syntezy wspomnianych enzymów erytrocytowych – G6PD i kinazy pirogronianowej). Podobnie jak w przypadku niedokrwistości hemolitycznej, wątroba po prostu nie jest w stanie poradzić sobie ze sprzęganiem glukuronowym i przekształcaniem dużej ilości bilirubiny, co prowadzi do wzrostu poziomu bilirubiny nieskoniugowanej.

Objawy hiperbilirubinemia

Podwyższony poziom bilirubiny we krwi (powyżej 2 mg/dl lub 34 μmol/l) objawia się żółtaczką, której pierwszymi objawami są: zażółcenie skóry, błon śluzowych i białek oczu (z powodu odkładania się bilirubiny niezwiązanej), a także ciemny mocz, odbarwione stolce i swędząca skóra. Szczegóły w publikacji „ Objawy żółtaczki”

Niesprzężona hiperbilirubinemia objawia się żółtaczką nawątrobową (hemolityczną), natomiast sprzężona hiperbilirubinemia charakteryzuje się zarówno żółtaczką wątrobową (miąższową) z upośledzoną funkcją wątroby, jak i żółtaczką podwątrobową (mechaniczną) z obecnością tłuszczu w stolcu (steatorrhea), bólem brzucha, nudnościami, wymiotami i utratą masy ciała.

Stopień hiperbilirubinemii określa się na podstawie szczytowego poziomu bilirubiny całkowitej w surowicy krwi:

• w pierwszym etapie poziom bilirubiny całkowitej mieści się w granicach 12-15 mg/dl;
• w drugim stopniu – 15-20 mg/dl;
• w trzecim stopniu – 20-30 mg/dl;
• w czwartym stopniu stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy wynosi ˃ 30 mg/dl.

Obraz kliniczny żółtaczki z zażółceniem twardówek oczu najlepiej ocenić, gdy stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >2,5-3 mg/dl.

Komplikacje i konsekwencje

U niektórych pacjentów z żółtaczką nie występują żadne długotrwałe powikłania i choroba całkowicie wraca do zdrowia; u innych natomiast hiperbilirubinemia i pojawienie się żółtaczki mogą być pierwszymi objawami stanu zagrażającego życiu.

Rodzaj powikłań i stopień ciężkości konsekwencji zależą od przyczyny wzrostu poziomu bilirubiny we krwi, która wywołała żółtaczkę.

Do potencjalnych powikłań u dorosłych należą: anemia, przewlekłe zapalenie wątroby, zaburzenia równowagi elektrolitowej, krwawienie, zaburzenia czynności wątroby i niewydolność nerek.

Do możliwych powikłań hiperbilirubinemii w czasie ciąży eksperci zaliczają: przedwczesny poród, niedobór witaminy K z ryzykiem poważnego krwawienia podczas porodu z powodu zmniejszonej krzepliwości krwi, zagrożenie płodu, przedostanie się smółki do płynu owodniowego, problemy z oddychaniem u noworodka.

U noworodków najpoważniejszym powikłaniem jest upośledzenie funkcji mózgu. Faktem jest, że bilirubina nieskoniugowana jest neurotoksyczna i gdy jej poziom we krwi znacznie wzrośnie (˃ 20-25 mg/dl), przenika ona przez barierę krew-mózg do mózgu i osadza się w jądrach podstawnych i podkorowych, powodując uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego. U noworodków powikłanie to nazywa się żółtaczką jądrową, a większość pacjentów doświadcza mózgowego porażenia dziecięcego, a także upośledzenia słuchu i wzroku.

Diagnostyka hiperbilirubinemia

Diagnostyka hiperbilirubinemii obejmuje wywiad (w tym wywiad rodzinny) i badanie fizykalne, a także badania laboratoryjne: badania krwi (ogólne, poziom hemoglobiny i albumin, całkowita bilirubina we krwi); badania krwi w celu sprawdzenia czynności wątroby (określenia aktywności głównych enzymów wątrobowych), fosfatazy alkalicznej, UDP-glukuronylotransferazy (UDP-glukuronylotransferazy), antygenów wirusa zapalenia wątroby, alfa-1 antytrypsyny, testu Coombsa antyglobulinowego.

Stosuje się diagnostykę instrumentalną: RTG wątroby i dróg żółciowych, cholescyntygrafię, cholecystografię ultrasonograficzną, scyntygrafię radioizotopową dróg żółciowych, USG (TK lub MRI) jamy brzusznej.

Diagnostyka różnicowa

Diagnostyka różnicowa hiperbilirubinemii powinna obejmować wrodzone i nabyte zaburzenia metabolizmu bilirubiny, jej przyczyny wewnątrzwątrobowe i pozawątrobowe, hemoglobinurię i inne hemoglobinopatie, żółtaczkę polekową itp.

Więcej informacji znajdziesz w części – Diagnostyka żółtaczki

Leczenie hiperbilirubinemia

U dorosłych sama hiperbilirubinemia nie wymaga leczenia, a jej objaw w postaci żółtaczki jest leczony. Leczenie żółtaczki w dużej mierze zależy od jej przyczyny.

W przypadku wirusowego zapalenia wątroby stosuje się leki przeciwwirusowe i immunomodulacyjne (Pegintron, rybawiryna itp.), Ademetioninę lub Heptral; w przypadku stłuszczenia wątroby –Hepa-Merz; w przypadku pasożytniczego zakażenia wątroby – leki przeciwrobacze ( Mebendazol itp.); w przypadku żółciowej marskości wątroby – Hepalex, Essentiale Forte N, Sylimaryna itp.

W przypadku zastoju żółci, cholestazę leczy się za pomocą leków żółciopędnych.

Fenobarbital może być stosowany w celu obniżenia poziomu bilirubiny pośredniej we krwi u dzieci (dwa razy dziennie przez tydzień, 1,5-2,0 mg/kg). Oprócz głównego działania (przeciwdrgawkowego, uspokajającego i nasennego), lek ten może stymulować mikrosomalny układ enzymatyczny wątroby, indukować enzymy wątrobowe i przyspieszać sprzęganie glukuronowe bilirubiny.

W przypadku żółtaczki noworodkowej trwającej nie dłużej niż pięć dni (przy całkowitej dawce dobowej 10 mg/kg) można stosować Zixorin, lek hepatoprotekcyjny, który aktywuje sprzęganie kwasu glukuronowego w wątrobie. Wśród jego działań niepożądanych występują nudności.

W ciężkich przypadkach podaje się immunoglobulinę dożylnie, wykonuje się plazmaferezę i/lub transfuzję wymienną krwi.

Fototerapia hiperbilirubinemii to fizjoterapeutyczne leczenie żółtaczki noworodków z wykorzystaniem światła niebieskiego o długości fali 450–470 nm. Pod wpływem napromieniowania skóry, nieskoniugowana bilirubina w warstwie podskórnej pochłania fale świetlne, co prowadzi do jej fotooksydacji z utworzeniem rozpuszczalnego w wodzie izomeru, który przedostaje się do krwiobiegu i jest wydalany z żółcią i moczem.

W przypadku anemii spowodowanej hemolizą czerwonych krwinek może być konieczna transfuzja krwi. Konieczne może być również leczenie chirurgiczne w celu usunięcia kamieni z dróg żółciowych, ich rozszerzenia, usunięcia torbieli przewodu żółciowego wspólnego lub trzustki, a także guzów blokujących odpływ żółci.

Zalecana również dieta przy wysokiej bilirubinie

Zapobieganie

Czy można zapobiegać hiperbilirubinemii i żółtaczce u dorosłych? Szczepienie może pomóc w zapobieganiu wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B. Aby zapobiec tworzeniu się kamieni żółciowych w pęcherzyku żółciowym, należy unormować poziom cholesterolu we krwi, zrzucić zbędne kilogramy, unikać tłustych i smażonych potraw oraz zwiększyć aktywność fizyczną. Jeśli nie nadużywasz alkoholu, nie ma zagrożenia alkoholowym zapaleniem wątroby ani alkoholową chorobą wątroby.

Ponadto leki należy przyjmować wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza i zapobiegać potencjalnym uszkodzeniom wątroby.

Przestrzegając zasad higieny, łatwiej jest uniknąć inwazji pasożytów atakujących wątrobę.

Aby zapobiec hiperbilirubinemii i żółtaczce u noworodków z ujemnym czynnikiem Rh, matce w określonych odstępach czasu podaje się izoimmunizację Rh poprzez podawanie immunoglobuliny anty-Rh.

Prognoza

Rokowanie u pacjentów z hiperbilirubinemią i żółtaczką zależy od przyczyny podwyższonego poziomu bilirubiny we krwi: jeśli przyczyna zostanie wyeliminowana, rokowanie jest korzystne. Jednak ciężkość stanu, rozwój powikłań i obecność innych chorób mogą odgrywać decydującą rolę w ustalaniu indywidualnego rokowania.

Rokowanie w zespole Lucy-Driscolla jest pomyślne, ponieważ żółtaczka ustępuje samoistnie, gdy dziecko osiąga wiek 2,5–3 miesięcy.

W przypadku fizjologicznej żółtaczki noworodkowej, u niemowląt również następuje powrót do zdrowia, chociaż u około 10% niemowląt utrzymuje się wysoki poziom bilirubiny, co może prowadzić do poważnych powikłań.