Alexan

Alexan to lek przeciwnowotworowy o działaniu cytotoksycznym, oddziałujący na wiele form komórek w stadium S.

Lek zawiera element o nazwie cytarabina, który bierze udział w wewnątrzkomórkowych procesach metabolicznych, w trakcie których powstaje z niego pochodna o działaniu leczniczym – cytarabino-5-trifosforan (znany również jako ara-CTP).

Składnik cytarabina należy do podgrupy antymetabolitów, które są antagonistami pirymidyn.

Wskazania Alexana

Lek ten stosuje się w celu osiągnięcia remisji, a następnie jej podtrzymania u osób z białaczką nielimfoblastyczną w fazie aktywnej.

Ponadto przepisuje się go w innych postaciach białaczki, w tym w białaczce mieloblastycznej w fazie przewlekłej (w okresie przełomu blastycznego), a także w fazie aktywnej białaczki limfocytowej.

Lek można stosować w leczeniu i profilaktyce zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu białaczkowym (lek należy podawać dooponowo) – stosuje się monoterapię lub schematy leczenia skojarzonego.

Należy wziąć pod uwagę, że remisja uzyskana po podaniu cytarabiny jest krótkotrwała, jeżeli nie zostaną podjęte działania podtrzymujące.

W dużych dawkach lek przepisuje się w przypadku białaczki, na tle której istnieje duże prawdopodobieństwo powikłań, nawrotu białaczki w fazie aktywnej i białaczki opornej na leczenie.

Może być przepisywany w skojarzeniu z lekiem u dzieci chorych na chłoniaka nieziarniczego (NHL).

Cytarabinę stosuje się w leczeniu różnych typów nowotworów; u niektórych pacjentów z guzami litymi obserwowano pozytywną odpowiedź.

[ 1 ]

Formularz zwolnienia

Składnik terapeutyczny uwalniany jest w postaci płynu do wstrzykiwań i infuzji - wewnątrz szklanych fiolek (ich pojemność dla 20 mg/ml wynosi 5 ml, a dla 50 mg/ml - 10, 20 lub 40 ml). Opakowanie zawiera 1 taką fiolkę.

Farmakodynamika

Działanie lecznicze ma formę fazowo-specyficzną – jego realizacja odbywa się wyłącznie na etapie S cyklu komórkowego. Zasada działania leczniczego ara-CTP nie jest w pełni zdefiniowana; teoretycznie działanie cytotoksyczne rozwija się, gdy działanie polimerazy DNA zostaje spowolnione. Jednocześnie działanie cytotoksyczne może być związane z wbudowywaniem cytarabiny do cząsteczek DNA i RNA.

W testach lek wykazał działanie cytotoksyczne w stosunku do szeregu kultur komórek ssaków.

[ 2 ]

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym cytarabina jest nieaktywna (ponieważ wykazuje niski stopień wchłaniania i wysoką szybkość metabolizmu). W przypadku ciągłego wstrzyknięcia dożylnego w osoczu tworzą się praktycznie stałe poziomy leku. Po wstrzyknięciach domięśniowych lub podskórnych wartości Cmax cytarabiny określa się po 20-60 minutach; jednocześnie po podaniu domięśniowym i podskórnym poziomy substancji są niższe niż te rejestrowane po wstrzyknięciach dożylnych.

U pacjentów stosujących takie same dawki obserwuje się znaczne różnice międzyosobnicze w wartościach cytarabiny (niektóre testy sugerują, że takie różnice mogą być czynnikiem prognozującym skuteczność terapeutyczną — przy wyższych stężeniach w osoczu prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji hematologicznej jest wyższe).

Po podaniu dożylnym lek słabo przenika przez barierę krew-mózg, dlatego u osób chorych na neurobiałaczkę należy go podawać dooponowo.

Pod wpływem nukleotydaz aktywny element jest przekształcany w aktywną odmianę wewnątrz zdrowego szpiku kostnego, jak również komórek białaczkowych blastycznych. Aktywna pochodna jest następnie poddawana procesom metabolicznym z utworzeniem nieaktywnych składników (głównie wewnątrz tkanek wątroby, a także, w mniejszym stopniu, wewnątrz krwi z tkankami). Bardzo ważny jest stosunek wartości kinazy deoksycytydyny do deaminazy cytydyny (biorącej udział w metabolizmie cytarabiny), ponieważ pomaga zidentyfikować wrażliwość komórkową na leki.

Około 13% substancji syntetyzuje się z białka serwatkowego (w granicach 0,005–1 mg/l).

W przypadku infuzji o dużej prędkości wydalanie leku następuje w 2 fazach, z okresem półtrwania wynoszącym najpierw 10 minut, a następnie 1-3 godzin. Około 80% podanej dawki leku jest wydalane w ciągu 24 godzin przez nerki (głównie w postaci pochodnych).

Okres półtrwania leku w tkankach ośrodkowego układu nerwowego wynosi 3-3,5 godziny.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Dawkowanie i administracja

Leczenie odbywa się w szpitalu pod nadzorem onkologa, który wcześniej prowadził terapię podobnych chorób. Lek stosuje się w monoterapii lub w schematach skojarzonych.

Przed rozpoczęciem cyklu leczenia wykonuje się badania czynnościowe serca i wątroby, a także ilościowe badanie krwi. Przed przepisaniem leku należy rozważyć korzyści w stosunku do prawdopodobieństwa ryzyka. Podczas cyklu leczenia codziennie wykonuje się ilościowe badanie krwi, zaleca się również rejestrowanie wartości kwasu moczowego w surowicy (w przypadku hiperurykemii podejmuje się niezbędne środki wspomagające).

Podczas stosowania leków należy ostrożnie dobierać rozpuszczalniki (szczególnie do wstrzyknięć dooponowych). Podczas podawania dużych dawek nie można stosować rozpuszczalników zawierających środki konserwujące. Konieczne jest podanie roztworu soli fizjologicznej NaCl lub 5% glukozy.

W przypadku infuzji o dużej prędkości pacjenci tolerują wysokie dawki leku Alexan całkiem dobrze, w porównaniu do infuzji o małej prędkości (wynika to z szybkich procesów metabolicznych i krótkiej ekspozycji w przypadku szybkiej infuzji). W warunkach klinicznych nie stwierdzono żadnych zalet szybkiego sposobu podawania w porównaniu z wolnym.

Może być podawany dożylnie (infuzja lub iniekcja) lub dooponowo lub podskórnie. W przypadku iniekcji podskórnych dawka wynosi 0,02-0,1 g/m2, ^{w zależności} od wskazań.

Wielkość dawek w zależności od schorzenia.

Osiągnięcie remisji w przypadku białaczki.

Aby osiągnąć remisję w tym przypadku konieczne jest zastosowanie leczenia przerywanego lub długoterminowego.

W przypadku długiego cyklu stosuje się metodę bolusową – 2 mg/kg dziennie (kurs 10-dniowy). Jeśli nie ma rezultatu (i toksycznego efektu), dawkę można zwiększyć do 4 mg/kg dziennie – aż do osiągnięcia remisji lub pojawienia się objawów toksyczności.

Wlewy podaje się w dawce 0,5-1,0 mg/kg leku na dobę (czas trwania wlewu wynosi maksymalnie 24 godziny). Po 10 dniach dawkę można zwiększyć do 2 mg/kg; takie leczenie kontynuuje się do momentu osiągnięcia remisji lub wystąpienia objawów toksycznych.

W przypadku przerwania cyklu podaje się dożylnie 3-5 mg/kg leku na dobę (5 dni). Następnie robi się 2-9-dniową przerwę i przeprowadza się nowy cykl. Przy takim schemacie leczenie prowadzi się do momentu osiągnięcia remisji lub wystąpienia toksyczności.

Szpik kostny zaczyna się regenerować około 7-64 dnia (średnio następuje to do 28 dnia). Objętość leku może być zwiększona, jeśli nie ma efektu terapeutycznego i toksyczności. Czas trwania i częstotliwość cykli oblicza się w zależności od obrazu klinicznego i wartości czynnościowej aktywności szpiku kostnego.

Po osiągnięciu remisji konieczne jest stosowanie leczenia podtrzymującego – 1-2 zastrzyków dożylnych lub domięśniowych na tydzień w pojedynczej dawce 1 mg/kg.

Terapia NHL.

Dorosłym podaje się różne schematy leczenia, w tym kilka różnych środków chemioterapeutycznych.

W przypadku dzieci stosuje się również metodę łączoną, która uwzględnia typ histologiczny i fazę guza. Tylko lekarz prowadzący może wybrać dawkę.

Używanie dużych porcji.

Jeśli wymagane są duże dawki, często podaje się je w postaci wlewu dożylnego w dawce 2-3 g/m2 ⁽ czas trwania – 1-3 godziny) w odstępach 12-godzinnych. Cykl trwa 4-6 dni.

Podawanie leków drogą dokanałową.

Lek stosuje się w ten sposób w monoterapii lub w skojarzeniu z hydrokortyzonem i metotreksatem. Dawkę dobiera się biorąc pod uwagę rodzaj choroby (należy wziąć pod uwagę, że w przypadku ogniskowego zniszczenia ośrodkowego układu nerwowego z powodu białaczki, dokanałowe podanie leku może być nieskuteczne, dlatego w takich sytuacjach zaleca się radioterapię).

W przypadku podawania dooponowego zakres dawkowania wynosi zazwyczaj 5-75 mg/m2 ⁽ średnio 30 mg/m2 ⁾. Alexan należy stosować raz na 4 dni, aż do osiągnięcia prawidłowego poziomu płynu mózgowo-rdzeniowego. Dawki dobiera się biorąc pod uwagę efekt poprzedniego leczenia, nasilenie objawów i tolerancję leku.

Gdy wskaźniki ulegną poprawie, należy kontynuować terapię. Jeśli konieczne jest rozcieńczenie leku do wstrzyknięć dooponowych, można stosować wyłącznie roztwór soli fizjologicznej NaCl bez konserwantów.

Szczególne kategorie pacjentów poddawanych leczeniu.

W przypadku problemów z aktywnością wydzielniczą nerek lub z funkcjonowaniem wątroby lek należy stosować ze szczególną ostrożnością. U tych pacjentów należy spodziewać się większego prawdopodobieństwa wystąpienia toksyczności w przypadku terapii dużymi dawkami.

Osoby powyżej 65 roku życia powinny uważnie monitorować swoje funkcje krwi, ponieważ ich tolerancja na lek jest upośledzona. W razie potrzeby przepisuje się im środki wspomagające, a terapia dużymi dawkami jest dozwolona dopiero po ocenie wszystkich możliwych ryzyk.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Stosuj Alexana podczas ciąży

Jeżeli konieczne jest stosowanie leku Alexan w I trymestrze ciąży, należy wziąć pod uwagę ryzyko powikłań u płodu i ocenić zasadność podjęcia leczenia oraz utrzymania obecnej ciąży.

Możliwość negatywnego wpływu na płód istnieje w II i III trymestrze ciąży, jednak w tych okresach jest ona mniej nasilona niż w I trymestrze.

Istnieją informacje o narodzinach zdrowych dzieci u pacjentek stosujących lek w czasie ciąży, jednak takie noworodki wymagają stałego nadzoru lekarskiego.

Zarówno kobiety, jak i mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu.

Podczas stosowania cytarabiny (szczególnie w połączeniu z lekami alkilującymi) istnieje ryzyko zahamowania czynności gruczołów płciowych oraz wystąpienia braku miesiączki i azoospermii.

Leku nie testowano u kobiet w ciąży, jednak cytarabina ma działanie teratogenne u niektórych zwierząt.

Podczas badań rodziły się zdrowe dzieci, które monitorowano do ukończenia 7 roku życia (większość z nich była wolna od chorób, jednak jedno z dzieci zmarło na zapalenie żołądka i jelit po 80 dniach od urodzenia, a dodatkowo u niektórych innych wystąpiły choroby).

Teoretycznie przy systemowym stosowaniu leku w I trymestrze ciąży mogą pojawić się wady dystalnych części kończyn z ich deformacją, a ponadto może dojść do deformacji uszu. Wraz z tym wprowadzenie cytarabiny u kobiet w ciąży może powodować niedokrwistość, trombocyto-, pancyto- lub leukopenię, a także eozynofilię, hiperpyreksję, posocznicę, zmiany wartości EBV, wzrost wartości IgM i śmierć u noworodków w fazie noworodkowej.

Brak informacji na temat wydzielania leku do mleka kobiecego. Jeśli Alexan jest konieczny, należy przerwać karmienie piersią na czas trwania leczenia.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Przeciwwskazania

Leku Alexan nie należy stosować u osób, u których niedawno stosowano leki mielosupresyjne (poza sytuacjami, w których podanie leku jest konieczne dla ratowania życia).

Główne przeciwwskazania:

• trombocytopenia lub leukopenia, a także niedokrwistość o etiologii nienowotworowej (aplazja szpiku kostnego), z wyjątkiem sytuacji, gdy leki podawane są według ścisłych wskazań;
• nadwrażliwość związana z cytarabiną;
• zakażenia w fazie aktywnej i ostrej.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku w następujących sytuacjach:

• osłabiona funkcja wątroby lub nerek (ponieważ zwiększa to prawdopodobieństwo wystąpienia neurotoksyczności);
• duża liczba komórek blastycznych lub duże guzy (ze względu na duże prawdopodobieństwo hiperurykemii);
• obecność owrzodzeń (konieczna jest stała kontrola przebiegu choroby, aby jak najszybciej wykryć rozwój krwawienia).

Żywych szczepionek nie należy podawać pacjentowi leczonemu lekiem Alexan. Podczas leczenia zabronione jest również prowadzenie pojazdów.

[ 12 ]

Skutki uboczne Alexana

Nasilenie działań niepożądanych i toksyczności związanych z cytarabiną zależy od wielkości dawki. Często pacjenci doświadczają supresji funkcji hematopoetycznych i działań niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym podczas leczenia lekiem.

Wprowadzenie dawek terapeutycznych może wywołać piegi, zapalenie trzustki, objawy miejscowe i wysypki naskórkowe. Podczas złożonego leczenia obserwowano zapalenie jelita grubego (z wykryciem krwi utajonej) i zapalenie otrzewnej.

Dodatkowo możesz spodziewać się następujących skutków ubocznych:

• zakażenia zakaźne lub inwazyjne: zapalenie płuc, posocznica lub ropowica w miejscu wstrzyknięcia, o różnej lokalizacji uszkodzeń, wywołane działaniem wirusów, bakterii, saprofitów i pasożytów z grzybami (zakażenia wiążą się z osłabieniem układu odpornościowego w trakcie leczenia i mogą mieć zarówno niewielkie nasilenie, jak i potencjalnie śmiertelne niebezpieczeństwo);
• choroby krwi: trombocytopenia, granulocytopenia, leukopenia lub retikulocytopenia, a także niedokrwistość, krwawienia i megaloblastoza;
• zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: zapalenie osierdzia, arytmia, bóle w klatce piersiowej i kardiomiopatia;
• Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego: zapalenie nerwów, zawroty głowy lub bóle głowy. Stosowanie dużych dawek może prowadzić do dysfunkcji móżdżku i mózgu, co obejmuje dezorientację, polineuropatię, oczopląs i drgawki. Po podaniu dooponowym może wystąpić czterokończynowe lub paraplegia, a także martwicza leukoencefalopatia. Prawdopodobieństwo wystąpienia neurotoksyczności jest wyższe w przypadku stosowania dooponowego, a także w przypadku połączenia schematów leczenia neurotoksycznego i dużych dawek cytarabiny;
• problemy z funkcją wzrokową: krwotoczne zapalenie spojówek (z pieczeniem i bólem w okolicy oczu, światłowstrętem, pogorszeniem widzenia i łzawieniem) i zapalenie rogówki. Przy podaniu dooponowym może wystąpić utrata wzroku. Aby zapobiec krwotocznemu zapaleniu spojówek, stosuje się miejscowe GCS;
• zaburzenia układu oddechowego: RDS (nagły), zapalenie płuc, obrzęk płuc, duszność, ból gardła i śródmiąższowe zapalenie płuc;
• Zmiany żołądkowo-jelitowe: utrata apetytu, owrzodzenia jamy ustnej lub przełyku, stany zapalne błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, nudności, biegunka, owrzodzenia okolicy odbytniczo-odbytniczej, wymioty, ból w dolnej części brzucha i dysfagia. Wraz z tym może wystąpić martwicze zapalenie jelita grubego, zapalenie przełyku, perforacja przewodu pokarmowego, torbielowata pneumatoza jelitowa, zapalenie otrzewnej i wymioty podczas podawania płynów leczniczych;
• zaburzenia oddawania moczu: zatrzymanie lub zaburzenia oddawania moczu, a także niewydolność nerek;
• warstwa podskórna i naskórek: rumień, owrzodzenia, pęcherzowe zapalenie skóry, pokrzywka, zapalenie naczyń, pieczenie i ból w okolicy stóp i dłoni, łysienie, przebarwienia oraz zewnątrzwydzielnicze neutrofilowe zapalenie gruczołów potowych;
• problemy z układem wątrobowo-żółciowym: dysfunkcja wątroby, podwyższony poziom enzymów wątrobowych i żółtaczka;
• inne objawy: rabdomioliza, hiperurykemia, bóle stawów, hipertermia, ból mostka lub mięśni oraz zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia;
• objawy alergiczne: obrzęk naczynioruchowy lub anafilaksja.

Skutki uboczne leku obejmują również zmniejszenie liczby granulocytów polimorfonuklearnych i płytek krwi. Jeśli znacznie się zmniejszą, leczenie należy zawiesić lub całkowicie przerwać.

U mężczyzn lek Alexan może powodować nieuleczalną niepłodność, dlatego przed rozpoczęciem leczenia konieczna jest kriokonserwacja plemników.

Rozwój zespołu cytarabinowego.

Przy takim zaburzeniu występują bóle mięśni i kości, osłabienie, hipertermia, zapalenie spojówek i wysypki plamisto-grudkowe. Rozwój zespołu może nastąpić po 6-12 godzinach od momentu wstrzyknięcia. Często zespół jest eliminowany za pomocą GCS. Jeśli stan się poprawia, leczenie jest kontynuowane za pomocą połączenia leku i GCS, a jeśli nie ma rezultatu, lek jest całkowicie odstawiany.

Objawy szczególne występujące przy podawaniu dużych dawek leków:

• uszkodzenie krwi: rozwój pancytopenii (również ciężkiej);
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ropień wątroby, perforacja jelit, martwica z towarzyszącą niedrożnością jelit, zapalenie otrzewnej, choroba wątroby z hiperbilirubinemią i zakrzepicą żył wątrobowych;
• zaburzenia widzenia: toksyczne działanie na rogówkę;
• problemy z funkcją układu sercowo-naczyniowego: śmiertelna kardiomiopatia;
• Objawy ogólne: oczopląs, ataksja, drżenie, trudności z koncentracją, dyzartria i śpiączka.

Przedawkować

Przedawkowanie leku hamuje aktywność szpiku kostnego, powodując obfite krwawienia, zmiany neurotoksyczne i potencjalnie śmiertelne zakażenia.

Dożylne podanie 12 wlewów (trwających po 60 minut) w odstępach 12-godzinnych w pojedynczej dawce 4,5 g/m2 ^spowodowało nieuleczalne i śmiertelne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego.

W przypadku zatrucia konieczne jest przerwanie leczenia i wdrożenie postępowania wspomagającego (w tym przetoczenie krwi pełnej lub masy płytkowej, a także antybiotykoterapia).

W przypadku przypadkowego przedawkowania podczas stosowania dokanałowego wykonuje się drenaż płynu mózgowo-rdzeniowego z jednoczesnym podaniem wymiennej dawki izotonicznego NaCl.

Hemodializa może obniżyć poziom cytarabiny w surowicy, ale nie ma informacji na temat skuteczności dializy w przypadku zatrucia cytarabiną.

Na cytarabinę nie ma antidotum.

[ 16 ]

Interakcje z innymi lekami

Cytarabina jest w stanie zwiększyć cytotoksyczną i immunosupresyjną aktywność leków mielosupresyjnych i onkolitycznych, a także radioterapię w procedurach skojarzonych. Złożona metoda leczenia może wymagać zmian w dawkowaniu leków.

Lek ten znacznie osłabia skuteczność pierwiastka 5-fluorocytozyny. Leków tych nie można łączyć.

Alexan zmienia wartości równowagi digoksyny w osoczu, ale nie wpływa na jej poziom. Zaleca się przejście na digitoksynę podczas stosowania cytarabiny.

Badania in vitro wykazują, że lek zmniejsza działanie gentamycyny w zakażeniach Klebsiella pneumoniae. W przypadku takich zmian i konieczności stosowania cytarabiny należy rozważyć możliwość zmiany terapii antybiotykowej.

Lek osłabia działanie flucytozyny.

Lek osłabia odpowiedź immunologiczną, co teoretycznie może prowadzić do śmiertelnych zakażeń w przypadku szczepienia żywymi szczepionkami. Podczas stosowania cytarabiny dozwolone są tylko szczepionki inaktywowane, ale należy wziąć pod uwagę, że ich skuteczność jest osłabiona.

Leku nie wolno łączyć z innymi roztworami (poza substancjami infuzyjnymi, które są oferowane jako rozpuszczalniki).

Obserwuje się niezgodność fizyczną z takimi lekami, jak oksacylina, nafcylina, insulina z 5-fluorouracylem, heparyna, bursztynian sodowy metyloprednizolonu oraz metotreksat z benzylopenicyliną.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Warunki przechowywania

Lek Alexan należy przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Okres przydatności do spożycia

Lek Alexan można stosować w okresie 2 lat od daty produkcji leku.

Jeżeli stosowany jest rozpuszczalnik (5% glukoza lub izotoniczny NaCl), stabilność leku utrzymuje się przez 4 dni (w temperaturze 2-8°C) lub 24 godziny (w temperaturze 10-25°C).

Płyn zachowuje czystość mikrobiologiczną przez 24 godziny (w zakresie temperatur 2-8°C) lub 12 godzin (w zakresie temperatur 10-25°C).

Aplikacja dla dzieci

Brak jest precyzyjnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w pediatrii. Istnieją informacje o występowaniu opóźnionego porażenia wstępującego w postaci postępującej u dzieci z białaczką szpikową, którym podawano leki w skojarzeniu, co ostatecznie prowadziło do zgonu.

Analogi

Analogami leku są leki Cytarabina i Cytosar z Cytastadyną.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]