Wczesne stosowanie antybiotyków zaburza rozwój odporności u niemowląt

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z University of Rochester Medical Center (URMC) wykazało, że wczesna ekspozycja na antybiotyki może zaburzyć rozwój układu odpornościowego niemowlęcia, a naturalny metabolit może być kluczem do odwrócenia tych uszkodzeń.

Badanie opublikowane w czasopiśmie Cell wykazało, że ekspozycja na antybiotyki w czasie ciąży i niemowlęctwa może trwale osłabić zdolność układu odpornościowego do zwalczania infekcji dróg oddechowych, takich jak grypa. Analizując zarówno modele mysie, jak i tkankę płucną pobraną od niemowląt, naukowcy odkryli, że wczesne stosowanie antybiotyków zaburza zdolność mikrobiomu jelitowego do produkcji inozyny – cząsteczki, która stanowi ważny sygnał dla rozwoju komórek odpornościowych.

Jednak podając myszom inozynę, naukowcom udało się naprawić problemy układu odpornościowego wywołane przez antybiotyki, co otwiera drogę potencjalnym strategiom terapeutycznym mającym na celu wzmocnienie pamięci immunologicznej u podatnych na to niemowląt.

„Pomyślmy o inozynie jako o molekularnym przekaźniku. Przemieszcza się ona z jelit do rozwijających się komórek układu odpornościowego, „ucząc” je, jak prawidłowo dojrzewać i przygotować się na przyszłe infekcje” – wyjaśnił dr Hitesh Deshmukh, główny autor badania i ordynator neonatologii w Szpitalu Dziecięcym Golisano (GCH) w UR Medicine.

Projekt był częścią długoterminowej inicjatywy finansowanej przez NIH R35, której celem było zbadanie, w jaki sposób narażenie na czynniki ryzyka we wczesnym dzieciństwie wpływa na ryzyko zachorowania na choroby takie jak astma i przewlekłe choroby płuc w ciągu całego życia.

„Wiemy, że antybiotyki mogą ratować życie niemowląt, ale jednocześnie zaburzają mikrobiom w krytycznym okresie rozwoju układu odpornościowego” – powiedział Deshmukh. „Nasze badanie pokazuje jeden ze sposobów, w jaki to zaburzenie wpływa na odporność płuc, a co ważniejsze, możliwą metodę jego naprawy”.

Zaburzenie to wpływa na powstawanie limfocytów T pamięci tkankowej, wyspecjalizowanej populacji komórek układu odpornościowego, które żyją w płucach i zapewniają długotrwałą ochronę przed infekcjami wirusowymi. Bez tych komórek niemowlęta mogą być narażone na ciężkie choroby układu oddechowego aż do dorosłości.

„Odkryliśmy, że mikrobiom jelitowy działa jak nauczyciel dla rozwijającego się układu odpornościowego” – wyjaśnił Deshmukh. „Kiedy antybiotyki zakłócają ten naturalny proces edukacyjny, to jak usuwanie kluczowych rozdziałów z podręcznika: układ odpornościowy nigdy nie uczy się ważnych lekcji na temat zwalczania infekcji dróg oddechowych”.

Najważniejsze ustalenia badania:

W badaniu porównano myszy w wieku niemowlęcym wystawione na działanie popularnych antybiotyków (ampicyliny, gentamycyny i wankomycyny — tych samych leków, które często stosuje się u kobiet w ciąży i noworodków) z myszami, których naturalny mikrobiom pozostał nienaruszony.

U myszy poddanych działaniu antybiotyków:

• Populacja ochronnych komórek CD8+ w płucach uległa znacznemu zmniejszeniu.

• Zaobserwowano upośledzenie zdolności tworzenia komórek pamięci tkankowej, wyspecjalizowanych komórek układu odpornościowego, które żyją w płucach i zapewniają szybką ochronę przed ponownym zakażeniem.

• Niedobory odporności utrzymywały się również w wieku dorosłym, co wskazywało na trwałe zmiany w rozwoju układu odpornościowego.

Wykorzystując próbki tkanki płucnej z finansowanego przez NIH banku BRINDL Biobank, zespół potwierdził występowanie podobnych niedoborów odporności u niemowląt narażonych na antybiotyki. Niemowlęta te nie tylko miały mniej komórek pamięci, ale również wykazywały wzorce ekspresji genów podobne do wzorców osób starszych, co również wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji dróg oddechowych.

Co najważniejsze, podanie inozyny myszom wystawionym na działanie antybiotyku w znacznym stopniu przywróciło im zdolność do wytwarzania funkcjonalnych komórek pamięci i wywoływania skutecznych odpowiedzi immunologicznych, co otwiera obiecujące perspektywy dla przyszłych terapii.

„To sugeruje, że możemy chronić niemowlęta z grupy ryzyka poprzez ukierunkowaną suplementację” – powiedział Deshmukh. „Chociaż potrzeba znacznie więcej badań, zanim to podejście będzie można zastosować klinicznie, mamy już ścieżkę rozwoju”.

Wyniki badania mogą mieć wpływ na przyszłe badania nad opracowaniem interwencji — w tym suplementów diety, terapii metabolitowej lub strategii wsparcia mikrobiomu — które pomogą noworodkom rozwinąć silniejszą pamięć immunologiczną bez konieczności polegania wyłącznie na antybiotykach lub ryzykownych probiotykach.

Deshmukh zauważyła, że neonatolog z GCH, dr Gloria Preihuber, odegrała kluczową rolę w badaniu. Jej biobank BRINDL, w którym znajdują się próbki płuc niemowląt, wspierane przez NIH, zebrane w ciągu 15 lat, pozwolił zespołowi na przetestowanie swoich ustaleń na komórkach ludzkich.

„Ta praca nie powstałaby bez hojności i wiedzy dr Prayhuber” – powiedział Deshmukh. „Możliwość porównania wyników badań na myszach z wynikami badań na komórkach ludzkich była absolutnie kluczowa. To jeden z głównych powodów, dla których przyjechałem do Rochester (z Cincinnati Children's) – aby z nią współpracować”.