Semaglutyd zmniejsza ryzyko sercowe u osób z nadwagą i otyłością bez cukrzycy

Niedawno w czasopiśmie Diabetes Care opublikowano badanie, w którym grupa naukowców oceniła wpływ semaglutydu na układ sercowo-naczyniowy w oparciu o wyjściowe poziomy hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i zmiany poziomów HbA1c w ramach wstępnie określonej analizy zatytułowanej Wpływ semaglutydu na wyniki sercowo-naczyniowe u osób z nadwagą lub otyłością (SELECT).

Zwiększone wskaźniki zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwuje się podczas przejścia od normoglikemii do cukrzycy, przy czym wysokie poziomy glukozy na czczo i dysglikemia są niezależnymi predyktorami niekorzystnych wyników. Wysokie poziomy glukozy przyczyniają się do rozwoju choroby wieńcowej, choroby tętnic obwodowych, udaru mózgu i niewydolności serca. Obniżenie poziomów glukozy w zakresie docelowym jest ważne dla zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Chociaż zmiany stylu życia, metformina i tiazolidynodiony poprawiają czynniki ryzyka, nie zmniejszyły one częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych w stanie przedcukrzycowym. Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) i inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) zmniejszyły częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobami sercowo-naczyniowymi poprzez mechanizmy obejmujące zmniejszenie stanu zapalnego i poprawę czynników ryzyka. Potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć mechanizmy i skuteczność w różnych populacjach glikemicznych.

Badanie SELECT było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem wpływu cotygodniowego 2,4 mg semaglutydu w porównaniu z placebo na zdarzenia sercowo-naczyniowe u osób z chorobami sercowo-naczyniowymi, które miały nadwagę lub były otyłe bez cukrzycy. Badanie zostało zatwierdzone przez organy regulacyjne i etyczne. Uczestnicy musieli mieć co najmniej 45 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) wynoszący 27 kg/m² lub wyższy i mieć ustaloną chorobę sercowo-naczyniową. Wykluczono pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą, wysokim poziomem HbA1c, niedawnym stosowaniem leków przeciwcukrzycowych, ciężką niewydolnością serca, niewydolnością nerek, niedawnymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi lub planowaną rewaskularyzacją.

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania semaglutydu lub placebo, przy czym dawka była stopniowo zwiększana do 2,4 mg. Poziomy HbA1c mierzono na początku badania, w 20. tygodniu i corocznie, kategoryzując je zgodnie z zaleceniami American Diabetes Association (ADA) i International Diabetes Advisory Committee.

W badaniu wzięło udział 17 604 uczestników, z których 8803 otrzymywało semaglutyd, a 8801 placebo. Uczestnicy byli równomiernie rozłożeni w podgrupach HbA1c na początku badania: 33,5% miało HbA1c <5,7%, 34,6% miało HbA1c od 5,7% do <6,0%, a 31,9% miało HbA1c od 6,0% do <6,5%. Charakterystyka na początku badania była podobna we wszystkich grupach leczonych w każdej podgrupie HbA1c. Uczestnicy z wyższymi poziomami HbA1c na początku badania byli starsi, mieli wyższe BMI i obwód talii oraz byli bardziej narażeni na przewlekłą niewydolność serca, nadciśnienie i stłuszczenie wątroby. Byli również bardziej narażeni na przyjmowanie leków obniżających poziom lipidów, leków moczopędnych i leków przeciwzakrzepowych.

Średni czas trwania obserwacji i ekspozycji na semaglutyd lub placebo były porównywalne we wszystkich grupach HbA1c. Semaglutyd zmniejszył prawdopodobieństwo wystąpienia MACE (poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych), bez istotnych różnic między podgrupami HbA1c. Współczynniki ryzyka dla MACE wynosiły odpowiednio 0,82, 0,77 i 0,81 dla podgrup o najniższym i najwyższym poziomie HbA1c. Regresja Coxa nie wykazała trendu w efekcie leczenia w zależności od wyjściowego poziomu HbA1c. Zmniejszenie zdarzeń sercowo-naczyniowych było spójne we wszystkich punktach końcowych, w tym rozszerzonego MACE, poszczególnych składników MACE, rewaskularyzacji wieńcowych, niewydolności serca, hospitalizacji i wizyt na oddziale ratunkowym z powodu niewydolności serca.

Redukcja śmiertelności z wszystkich przyczyn była istotna w podgrupie z najwyższym wyjściowym poziomem HbA1c (6,0% do <6,5%), przy współczynniku ryzyka wynoszącym 0,64. Odsetek zdarzeń sercowo-naczyniowych był najwyższy w podgrupie z najwyższym poziomem HbA1c w obu grupach leczonych. Na przykład, MACE wystąpiło u 7,7%, 7,8% i 8,5% uczestników leczonych placebo i 6,4%, 6,1% i 7,0% uczestników leczonych semaglutydem, odpowiednio w podgrupach z najniższym i najwyższym poziomem HbA1c. Chociaż względna redukcja zdarzeń była stała, bezwzględna różnica była większa u osób z wyższym wyjściowym poziomem HbA1c.

Analizy wrażliwości wykorzystujące podejście oparte na leczeniu wykazały podobne, choć silniejsze, wyniki. Interakcja śmiertelności z wszystkich przyczyn między podgrupami HbA1c nie była istotna w analizie opartej na leczeniu. Nie było istotnej interakcji w efekcie leczenia między podgrupami zmiany HbA1c. Współczynniki ryzyka dla MACE wynosiły 0,83 dla poprawy HbA1c, 0,84 dla niezmienionej HbA1c i 0,55 dla pogorszenia HbA1c w analizie wewnątrz badania. W analizie opartej na leczeniu współczynniki ryzyka wynosiły odpowiednio 0,79, 0,71 i 0,27. Ogólnie rzecz biorąc, 54% uczestników otrzymujących semaglutyd doświadczyło spadku HbA1c o co najmniej 0,3 punktu procentowego, podczas gdy 86% uczestników otrzymujących placebo nie doświadczyło istotnej zmiany HbA1c, co ogranicza moc analizy ze względu na skośny rozkład i małą liczbę zdarzeń w niektórych podgrupach.

W badaniu SELECT semaglutyd zmniejszył ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u osób z nadwagą lub otyłością i istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową, niezależnie od wyjściowego poziomu HbA1c. Częstość zdarzeń była niższa u uczestników z normoglikemią, ale względne zmniejszenie ryzyka było spójne we wszystkich grupach HbA1c. Zmiany w poziomie HbA1c nie przełożyły się na zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych. Korzyści ze stosowania semaglutydu są prawdopodobnie związane z jego plejotropowymi efektami, takimi jak utrata masy ciała i poprawa czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, wykraczającymi poza redukcję stężenia glukozy. Wyniki te sugerują, że korzyści sercowo-naczyniowe semaglutydu rozciągają się na całe spektrum glikemii, w tym osoby z prawidłowym poziomem HbA1c i bez znaczącej poprawy poziomu HbA1c.