Naukowcy ujawniają, dlaczego powtarzające się przypadki dengi są poważniejsze niż pierwotna infekcja

Na całym świecie odnotowano znaczny wzrost liczby zachorowań na dengę, a liczne epidemie wywołały nowe pytania o to, kto jest bardziej narażony na cięższe postacie tej choroby przenoszonej przez komary.

Częstotliwość występowania infekcji wzrosła o rząd wielkości w tzw. „pasie dengi”, który obejmuje Amerykę Środkową i Południową, Afrykę Subsaharyjską, Azję Południowo-Wschodnią i duże połacie Południowego Pacyfiku, gdzie znajdują się gęsto zaludnione wyspy. Denga jest najpowszechniejszą i najszybciej rozwijającą się chorobą przenoszoną przez wektory na świecie, według Światowej Organizacji Zdrowia.

Jak podała w kwietniu Panamerykańska Organizacja Zdrowia, tylko w Ameryce w pierwszym kwartale 2024 roku odnotowano ponad 5,2 miliona przypadków i ponad 1000 zgonów, co oznacza znaczny wzrost w porównaniu z analogicznym okresem w 2023 roku.

Podobną sytuację obserwuje się w innych obszarach dotkniętych dengą, gdzie niepowodzenia w kontroli wektorów, w połączeniu z globalną zmianą klimatu, doprowadziły do eksplozji krwiożerczych komarów, których roje przemieszczają się na obszary wcześniej uważane za wolne od dengi. Tylko samice komarów żywią się krwią, ponieważ stale potrzebują składników odżywczych z niej, aby wyżywić swoje jaja.

Ponad dwie dekady monitorowania epidemii dengi w Tajlandii pozwalają znaleźć odpowiedzi na wiele pytań w momencie, gdy świat najbardziej potrzebuje przywództwa.

Wyniki badania pokazują, jak różne podgrupy — co wirusolodzy nazywają podtypami — wirusa dengi wpływają na przyszłe ryzyko ciężkiej infekcji. Od lat wiadomo, że osoby, które zarażają się w kolejnych ogniskach choroby po typowo łagodnej pierwszej infekcji, są narażone na znaczne ryzyko ciężkiej choroby w przypadku kolejnych infekcji. Nowe badanie ostatecznie przeanalizowało ponad 15 000 przypadków, aby dowiedzieć się, dlaczego.

W artykule opublikowanym w Science Translational Medicine międzynarodowy zespół naukowców wyjaśnił, w jaki sposób cztery podtypy wirusa dengi — DENV-1, 2, 3 i 4 — wpływają na ryzyko powtarzających się ciężkich infekcji. Odkrycia te stanowią nową podstawę do monitorowania choroby i kładą podwaliny pod strategie szczepień w miarę pojawiania się nowych szczepionek przeciwko dendze.

Zespół podkreślił również, że dengę, podstępną chorobę tropikalną, można rozpatrywać w kontekście innych powszechnych chorób wirusowych krążących na całym świecie.

„Zdolność wirusów takich jak SARS-CoV-2 i grypy do ciągłej zmiany swojej struktury genetycznej w odpowiedzi na presję selekcyjną ze strony odporności populacyjnej komplikuje wysiłki kontrolne” – powiedział dr Lin Wang, główny autor badania dotyczącego dengi.

„W przypadku wirusa dengi, arbowirusa, który zaraża ponad 100 milionów ludzi każdego roku, sytuacja jest jeszcze bardziej złożona” – kontynuował Wang. „Ludzie z wysokim mianem przeciwciał przeciwko wirusowi dengi są chronieni przed zakażeniem i rozwojem ciężkiej choroby.

„Jednak osoby z mianem przeciwciał subneutralizujących wykazały najwyższe ryzyko ciężkiego przebiegu choroby ze względu na kilka hipotetycznych mechanizmów, w tym zależne od przeciwciał wzmocnienie” - powiedział Wang, badacz z Wydziału Genetyki Uniwersytetu Cambridge w Anglii.

Zakażenie dengą może być podstępne. Niektórzy pacjenci, którzy przeszli infekcję, ale zostali ponownie zakażeni w kolejnym wybuchu, mogą doświadczać cięższych objawów za drugim razem. Jednak większość badań nad ponownymi zakażeniami dengą traktowała każdy serotyp jako nie do odróżnienia od pozostałych, twierdzą Wang i współpracownicy, zauważając, że różnice genetyczne każdego serotypu muszą zostać ocenione, aby lepiej zrozumieć potencjalne ryzyko.

Aby uzyskać jaśniejszy obraz, naukowcy zbadali każdy serotyp u ponad 15 000 pacjentów, aby zrozumieć, dlaczego pierwsze infekcje dengą są zazwyczaj łagodniejsze niż kolejne. Wang współpracował z dwoma ośrodkami w Bangkoku w Tajlandii, kilkoma instytutami badawczymi w USA i jednym we Francji.

Aby ustalić, w jaki sposób każdy serotyp wirusa wpływa na ryzyko ciężkiej choroby, Wang i jego współpracownicy przeanalizowali dane genetyczne wirusa. Zespół przyjrzał się również hospitalizacjom pacjentów z dengą, aby ustalić, który podtyp wirusa spowodował ich zakażenie. Naukowcy zebrali dane z 21 lat nadzoru nad dengą, od 1994 do 2014 r., w szpitalu dziecięcym w Bangkoku, obejmujące 15 281 przypadków. Pozwoliło im to zidentyfikować powtarzające się przypadki i każdy serotyp wirusa we wszystkich zakażeniach.

Wykorzystując dokumentację szpitalną pacjentów pediatrycznych, badacze odkryli związek między hospitalizacją a kolejnością, w jakiej pacjenci byli zakażani różnymi serotypami wirusa dengi. Byli również w stanie określić, które kombinacje podtypów wirusa wskazywały na łagodne lub ciężkie postacie dengi. Na przykład osoby, które zostały zakażone serotypami bardzo podobnymi do siebie, takimi jak DENV-3 i DENV-4, lub bardzo różnymi serotypami, jak w przypadku DENV-1 i DENV-4, miały niższe ryzyko ciężkiej choroby, jeśli zostały ponownie zakażone.

Jednak pacjenci zakażeni serotypami, które różniły się tylko umiarkowanie, mieli większe ryzyko wystąpienia ciężkich objawów przy kolejnych zakażeniach. Grupa najwyższego ryzyka w tej kategorii obejmowała pacjentów, którzy najpierw zostali zakażeni wirusem DENV-2, a następnie wirusem DENV-1.

Nowe badanie wyjaśnia ryzyko choroby, które może wydawać się sprzeczne z intuicją dla ogółu społeczeństwa. Na przykład większość osób, które niedawno zachorowały na dengę, rozwija bardzo łagodne objawy lub nie ma ich wcale. Jednak u osób, które zachorowały, główne objawy obejmują gorączkę, ból głowy, bóle ciała, nudności i wysypkę, które nasilają się wraz z ciężką infekcją.

Od ponad wieku ciężki atak dengi nazywany jest gorączką „łamiącą kości” ze względu na intensywność bólu i towarzyszące mu skurcze mięśni.

Wirus jest przenoszony w tropikach i subtropikach przez komary Aedes aegypti i Aedes albopictus, które są endemiczne w pasie dengi. Ale chociaż pas ten, rozciągający się między 35 stopniem szerokości geograficznej północnej i 35 stopniem szerokości geograficznej południowej, tradycyjnie był domem dla komarów przenoszących dengę, naukowcy twierdzą, że ich zasięg rozszerza się w kierunku północnym w miarę postępującej zmiany klimatu.

Wang twierdzi, że wspólne badanie położyło podwaliny pod lepsze zrozumienie funkcjonowania układu odpornościowego w przypadku ciężkich zakażeń wirusem denga.

„Wyniki te sugerują, że imprinting immunologiczny pomaga określić ryzyko zachorowania na dengę i zapewnia sposób monitorowania zmieniającego się profilu ryzyka populacji oraz ilościowego określania profili ryzyka kandydatów na szczepionkę” – podsumował Wang. „Będzie to coraz ważniejsze w miarę wdrażania szczepionek przeciwko dendze”.

Wyniki badań opisano szczegółowo w artykule opublikowanym w czasopiśmie Science Translational Medicine.