Zolinza

Zolinza jest lekiem przeciwnowotworowym.

Wskazania Zolinza

Jest stosowany w leczeniu chłoniaka skórnego komórek T (postać postępująca lub nawracająca). Leczenie lekiem odbywa się bez odniesienia do równoległej chemioterapii ogólnej.

[ 1 ], [ 2 ]

Formularz zwolnienia

Lek jest dostępny w kapsułkach, 120 sztuk w butelce polietylenowej. W opakowaniu znajduje się 1 taka buteleczka.

Farmakodynamika

Vorinostat to substancja, która skutecznie hamuje deacetylazy histonowe (takie jak HDAC1, a także HDAC2 z HDAC3 (kategoria I) i HDAC6 (kategoria II)) (wartości PC50 wynoszą <86 nmol). Enzymy te katalizują proces rozszczepiania elementów acylowych od reszt lizyny białek, w tym czynników transkrypcyjnych i histonów.

Działanie przeciwnowotworowe vorinostatu rozwija się poprzez tłumienie aktywności składnika HDAC i dalszą akumulację acetylowanych białek, w tym histonów. Proces acetylacji histonów wywołuje aktywację genów transkrypcyjnych (obejmuje to geny, które mają działanie supresyjne na guzy), podczas gdy ich ekspresja promuje różnicowanie komórkowe lub apoptozę, a także hamowanie wzrostu guza. Jednocześnie wskaźniki vorinostatu niezbędne do akumulacji acetylowanych histonów pomagają zatrzymać cykl komórkowy, a także apoptozę lub różnicowanie zmodyfikowanych komórek.

W hodowlach komórkowych substancja powoduje apoptozę wielu typów zmodyfikowanych komórek nowotworowych. W hodowlach komórek nowotworowych lek wykazał synergistyczne lub addytywne działanie w połączeniu z innymi typami leczenia przeciwnowotworowego, w tym sesjami radioterapii, a także stosowaniem leków cytotoksycznych, leków spowalniających aktywność kinazy i induktorów różnicowania komórek.

In vivo, vorinostat wykazuje aktywność przeciwnowotworową w stosunkowo szerokim zakresie modeli raka u gryzoni. Należą do nich modele ksenoprzeszczepów nowotworów złośliwych w ludzkich gruczołach sutkowych i prostacie z okrężnicą.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetyka

Ssanie.

Właściwości farmakokinetyczne leku badano u 23 pacjentów cierpiących na oporną na leczenie lub nawracającą postać raka rozsianego.

Przy jednorazowym podaniu leku w porcji 0,4 g (wraz z tłustym posiłkiem) średnia wartość (± standardowa wartość AUC) Cmax leku w surowicy wynosi odpowiednio 5,5±1,8 μmol/godzinę i 1,2±0,62 μmol, a jego Tmax osiąga wartość po 4 (w ciągu 2-10) godzin.

Przy pojedynczej dawce 0,4 g na pusty żołądek średnie AUC i Cmax osiągają 4,2 ± 1,9 μmol/godzinę, a także 1,2 ± 0,35 μmol, a średnie Tmax wynosi 1,5 (w ciągu 0,5–10) godzin.

Pozwala to na wyciągnięcie wniosku, że stosowanie leku razem z tłustymi pokarmami prowadzi do 33% wydłużenia czasu jego wchłaniania, a także niewielkiego zmniejszenia jego szybkości (wskaźnik Tmax jest rejestrowany 2,5 godziny później) w porównaniu do stosowania Zolinzy na pusty żołądek. Podczas badań klinicznych u osób z chłoniakami skórnymi komórek T worinostat przyjmowano z jedzeniem.

Wielokrotne doustne podanie leku (dawka 0,4 g) z pokarmem skutkowało średnimi wartościami AUC i Cmax w stanie stacjonarnym wynoszącymi odpowiednio 6,0 ± 2,0 μmol/godzinę i 1,2 ± 0,53 μmol, a ponadto średnim poziomem Tmax wynoszącym 4 (zakres 0,5–14) godzin.

Procesy dystrybucyjne.

W spektrum wskaźników osoczowych 0,5-50 mcg/ml około 71% substancji jest syntetyzowane z białkami wewnątrz osocza krwi. Worinostat przenika przez łożysko z dużą prędkością (u szczurów i królików - przy stosowaniu dawek dobowych wynoszących odpowiednio 15 i 150 mg/kg). W tym przypadku równowaga przezłożyskowa jest osiągana około pół godziny po podaniu.

Procesy wymiany.

Do głównych szlaków przemian metabolicznych leku należą procesy glukuronidacji, a także hydroliza z następującą po niej β-oksydacją. W surowicy krwi ludzkiej mierzono wskaźniki dwóch produktów rozpadu: O-glukuronidu worynostatu z kwasem 4-analino-4-oksobutanowym. Oba pierwiastki nie mają aktywności leczniczej.

W porównaniu z elementem worinostatyny, równowagowa ekspozycja dwóch produktów metabolizmu leku jest wyższa niż analogiczny wskaźnik worinostatu, odpowiednio 4 (O-glukuronid worinostatu) i 13 (kwas 4-analino-4-oksobutanowy) razy.

Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że lek jest słabo biotransformowany przez enzymy układu hemoproteiny P450 (CYP).

Wydalanie.

Worinostat jest wydalany głównie podczas metabolizmu, a tylko mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Pozwala nam to stwierdzić, że wydalanie przez nerki nie odgrywa prawie żadnej roli w procesach eliminacji leku z organizmu.

Wartości równowagowe w moczu mają 2 terapeutycznie nieaktywne produkty metabolizmu leku - worinostat proglukuronid (16±5,8% porcji) i kwas 4-analino-4-oksobutanowy (36±8,6% porcji). Całkowite wydalanie składnika aktywnego i jego 2 produktów rozpadu wynosi średnio 52±13,3% dawki Zolinzy.

Okres półtrwania substancji czynnej leku i metabolitu O-glukuronidowego wynosi około 2 godzin, a okres półtrwania kwasu 4-analino-4-oksobutanowego wynosi około 11 godzin.

[ 6 ]

Dawkowanie i administracja

Lek przyjmuje się doustnie, z jedzeniem. Zalecana porcja to 0,4 g (co odpowiada 4 kapsułkom), przyjmowana raz dziennie. W razie potrzeby dawkę można zmniejszyć do 3 kapsułek (0,3 g substancji), które również przyjmuje się raz dziennie. Schemat dawkowania można zmniejszyć do 5 kolejnych dni w tygodniu.

Terapię prowadzi się do momentu całkowitego ustąpienia wszystkich objawów postępującej patologii lub pojawienia się objawów toksyczności.

[ 8 ]

Stosuj Zolinza podczas ciąży

Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania leku Zolinza w czasie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się powstrzymanie się od planowania poczęcia w okresie terapii. Jeśli istnieje potrzeba przyjmowania leku w czasie ciąży lub jeśli ciąża wystąpi w trakcie terapii, pacjentka powinna zostać poinformowana, że leczenie może potencjalnie mieć negatywny wpływ na płód.

Brak danych na temat tego, czy lek może przenikać do mleka matki. Ponieważ wiele leków jest wydalanych z mlekiem matki i istnieje ryzyko wystąpienia poważnych skutków ubocznych u niemowlęcia, zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas terapii.

Przeciwwskazania

Główne przeciwwskazania:

• ciężka nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku;
• zaburzenie funkcjonowania wątroby, które charakteryzuje się ciężką postacią choroby.

[ 7 ]

Skutki uboczne Zolinza

Pojedyncze zastosowanie 0,4 g substancji dziennie prowadzi do wystąpienia następujących skutków ubocznych:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, zaparcia, utrata masy ciała, biegunka, utrata apetytu, wymioty i brak apetytu;
• Objawy ogólne: dreszcze i uczucie osłabienia;
• zaburzenia hematopoezy: niedokrwistość lub trombocytopenia;
• zaburzenia smaku: suchość błony śluzowej jamy ustnej lub dysgeuzja.

Oprócz opisanych powyżej zaburzeń, dość często występują również następujące objawy negatywne (po jednorazowym zażyciu 0,4 g leku na dobę):

• zmiany naskórkowe: rozwój łysienia;
• zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego: skurcze mięśni;
• wyniki badań laboratoryjnych: podwyższony poziom kreatyniny we krwi.

U osób przyjmujących lek w różnych dawkach występowały na ogół podobne profile objawów niepożądanych:

• objawy zakaźne lub inwazyjne: czasami rozwija się bakteriemia pochodzenia paciorkowcowego;
• zaburzenia procesów odżywiania i metabolizmu: często obserwowano odwodnienie;
• dysfunkcja naczyniowa: czasami obserwuje się spadek ciśnienia krwi lub rozwija się zakrzepica żył głębokich;
• problemy z oddychaniem: często obserwowano zatory w naczyniach płucnych;
• objawy ze strony przewodu pokarmowego: czasami obserwowano krwawienie wewnątrz przewodu pokarmowego;
• zaburzenia dróg wątrobowo-żółciowych: sporadycznie obserwowano niedokrwienie w obrębie wątroby;
• problemy z funkcjonowaniem układu nerwowego: niekiedy odnotowywano omdlenia lub udar niedokrwienny;
• objawy ogólne: niekiedy występował ból wewnątrz mostka lub podwyższona temperatura, a także, z nieznanej przyczyny, następowała śmierć.

Przedawkować

Brak szczegółowych danych dotyczących leczenia zatrucia lekiem Zolinza.

W badaniach klinicznych testowano następujące dawki dzienne: 0,6 g (raz dziennie), 0,8 g (2 razy dziennie po 0,4 g) i 0,9 g (3 razy dziennie po 0,3 g). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych u 4 osób, które przyjęły dawkę wyższą niż zalecana (ale nie najwyższą testowaną dawkę).

Efekt terapeutyczny leku może rozwinąć się nawet po ustaniu oznaczania pierwiastka leczniczego w surowicy krwi. Brak danych na temat stopnia wydalania substancji podczas dializy.

W przypadku przedawkowania należy wdrożyć standardowe postępowanie wspomagające: usunąć niewchłonięty lek z przewodu pokarmowego, a następnie monitorować pracę ważnych narządów i układów oraz przepisać (w razie konieczności) postępowanie wspomagające.

[ 9 ], [ 10 ]

Interakcje z innymi lekami

Pochodne kumaryny w połączeniu z lekami przeciwzakrzepowymi.

Łączenie form kumarynowych leków przeciwzakrzepowych z lekiem prowadzi do wzrostu wartości PT, a także wzrostu poziomu INR. Jeśli wymagana jest terapia z jednoczesnym stosowaniem Zolinzy i pochodnych kumaryny, wartości INR i PT należy regularnie monitorować przez cały okres terapii.

Inne leki hamujące aktywność deacetylaz histonowych.

Nie wolno łączyć leku z innymi lekami o podobnym działaniu (np. z kwasem walproinowym), gdyż może to nasilać nasilenie objawów negatywnych, charakterystycznych dla tej kategorii leków.

Jednoczesne stosowanie leku Zolinza i kwasu walproinowego skutkowało u pacjentów rozwojem ciężkiej trombocytopenii (stopnia 4) oraz anemii i krwawienia w obrębie przewodu pokarmowego.

Inne leki.

Worinostat hamuje mikrosomalne izoenzymy w układzie hemoproteinowym CYP, które uczestniczą w procesach metabolicznych innych leków, tylko gdy jest stosowany w wysokich stężeniach (poziom PC50 >75 μmol). Podczas badania ekspresji genów w ludzkich hepatocytach odkryto potencjał vorinostatu do hamowania aktywności izoenzymów CYP2C9, a także CYP3A4, ale przy wartościach ≥10 μmol - przekraczających te terapeutycznie istotne.

Dlatego w praktyce klinicznej nie oczekuje się wpływu leku na właściwości farmakokinetyczne innych leków. Ponieważ izoenzymy układu hemoproteinowego CYP nie uczestniczą w przemianach metabolicznych leków, nie oczekuje się rozwoju interakcji z innymi lekami, gdy Zolinza jest przyjmowana w skojarzeniu z substancjami, które hamują lub indukują enzymy układu hemoproteinowego CYP.

Należy jednak wziąć pod uwagę, że nie przeprowadzono odpowiednich badań klinicznych badających interakcje innych leków z worinostatem.

[ 11 ], [ 12 ]

Warunki przechowywania

Zolinza powinna być przechowywana w miejscu niedostępnym dla małych dzieci. Wskaźniki temperatury nie powinny przekraczać 30°C.

[ 13 ]

Okres przydatności do spożycia

Lek Zolinza można stosować w okresie 24 miesięcy od daty wprowadzenia leku na rynek.

[ 14 ]

Aplikacja dla dzieci

Brak jest informacji na temat potencjalnej skuteczności i bezpieczeństwa leku u dzieci, dlatego też nie jest on stosowany w pediatrii.

[ 15 ], [ 16 ]

Analogi

Analogiem leku jest Vorinostat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]