Rybomustyna

Chlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o dwufunkcyjnym działaniu alkilującym.

Wskazania rybomustyna

• Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium B i C według Bineta), gdy leczenie skojarzone z fludarabiną jest niewskazane.
• Monoterapia w przypadku indolentnego chłoniaka nieziarniczego w przypadku progresji choroby w trakcie lub 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub terapią zawierającą rytuksymab. - Leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem w przypadku szpiczaka mnogiego (stopień II z progresją lub stopień III według klasyfikacji Dury'ego-Salmona) u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, u których przeszczep komórek macierzystych jest nieodpowiedni i u których w momencie rozpoznania występuje kliniczna neuropatia z zastosowaniem talidomidu lub bortezomibu.

Formularz zwolnienia

1 fiolka zawiera 25 mg lub 100 mg chlorowodorku bendamustyny;

Substancja pomocnicza: mannitol (E 421).

Proszek do sporządzania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały proszek o mikrokrystalicznej barwie.

Farmakodynamika

Przeciwnowotworowe i cytotoksyczne działanie chlorowodorku bendamustyny wynika głównie z tworzenia wiązań poprzecznych jedno- i dwuniciowych cząsteczek DNA w wyniku alkilacji. W rezultacie upośledzona jest funkcja matrycowa DNA i jego synteza.

Działanie przeciwnowotworowe chlorowodorku bendamustyny zostało potwierdzone w licznych badaniach in vitro na różnych liniach komórek nowotworowych (rak piersi, niedrobnokomórkowy i drobnokomórkowy rak płuc, rak jajników i różne typy białaczki) oraz in vivo na różnych modelach eksperymentalnych nowotworów gruczołowych, mięsaków, chłoniaków, białaczki i drobnokomórkowego raka płuc.

Profil aktywności chlorowodorku bendamustyny był widoczny w komórkach nowotworowych człowieka i różnił się od profilu aktywności innych środków alkilujących.

Chlorowodorek bendamustyny nie wykazuje lub wykazuje jedynie łagodną oporność krzyżową w liniach komórek nowotworowych człowieka o różnych mechanizmach oporności, co jest przynajmniej częściowo spowodowane interakcjami z DNA, które trwają dłużej w porównaniu z innymi środkami alkilującymi. Ponadto badania kliniczne wykazały, że nie występuje całkowita oporność krzyżowa między bendamustyną a antracyklinami lub środkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednak niewielka liczba pa

Farmakokinetyka

Dystrybucja

Okres półtrwania w fazie 1 (t 1/2 ) po dożylnej 30-minutowej infuzji bendamustyny w dawce 120 mg/m 2 powierzchni ciała wynosił 28,2 min. Po dożylnej infuzji leku trwającej 30 min, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. Po podaniu bolusa leku w stanie równowagi, objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5 l.

Ponad 95% substancji czynnej wiąże się z białkami osocza krwi (głównie albuminami).

Metabolizm

Chlorowodorek bendamustyny jest metabolizowany głównie w wątrobie. Główną drogą wydalania chlorowodorku bendamustyny z organizmu jest jego hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Izoenzym cytochromu P450 CYP 1A2 bierze udział w tworzeniu N-desmetylobendamustyny i metabolitu gamma-hydroksybendamustyny w wątrobie. Inne ważne szlaki metabolizmu bendamustyny obejmują wiązanie z glutationem. In vitro bendamustyna nie hamuje CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP ZA4.

Wydalanie

Średni całkowity klirens po 30-minutowej infuzji leku u 12 osób w dawce 120 mg/m2 wynosił 639,4 ml/min. Około 20% podanej dawki zostało wydalone z moczem w ciągu 24 godzin.

Niezmieniona bendamustyna i jej metabolity wydalane z moczem dystrybuowane są w kolejności malejącej w następujący sposób: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna.

Metabolity polarne są wydalane głównie z żółcią.

Farmakokinetyka w dysfunkcji wątroby

U pacjentów z 30-70% zajęciem narządów przez guz/przerzuty i niewielkim pogorszeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek, nie zaobserwowano istotnych różnic w wartościach: maksymalnego stężenia bendamustyny w osoczu (C mah ), czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia we krwi (t mah ), pola pod krzywą farmakokinetyczną (AUC), okresu półtrwania w fazie beta (t 1/2β ), objętości dystrybucji, klirensu i wydalania.

Farmakokinetyka w dysfunkcji nerek

U chorych z klirensem kreatyniny > 10 ml/min (w tym u chorych dializowanych) w porównaniu do chorych z prawidłową czynnością wątroby i nerek nie stwierdzono istotnych różnic w fazie beta (t 1/2β), objętości dystrybucji i wydalania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne obejmowały pacjentów do 84 roku życia. Czynnik Bic nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę chlorowodorku bendamustyny.

Dawkowanie i administracja

Przeznaczony do podawania w ciągu 30-60 minut.

Rybomustynę stosuje się wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej. Podczas leczenia lekiem należy ściśle przestrzegać instrukcji jego stosowania.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego wiąże się ze zwiększoną toksycznością hematologiczną chemioterapii. Leczenia lekiem nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów we krwi obwodowej wynosi <3×109 / l i/lub liczba płytek krwi wynosi <75×109 / l (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Monoterapia przewlekłej białaczki limfocytowej

Rybomustynę podaje się w dawce 100 mg/m2 w 1. i 2. dniu cyklu; cykl powtarza się co 4 tygodnie.

Monoterapia chłoniaka nieziarniczego o powolnym przebiegu opornego na rytuksymab.

Rybomustynę podaje się w dawce 120 mg/m2 w 1. i 2. dniu cyklu; cykl powtarza się co 3 tygodnie.

Szpiczak mnogi

Rybomustynę stosuje się w dawce 120-150 mg/m2 w 1. i 2. dniu cyklu, w dawce 60 mg/m2 dziennie od 1. do 4. dnia cyklu, z prednizolonem dożylnie lub doustnie; cykl powtarza się co 4 tygodnie.

Leczenie lekiem należy przerwać, jeśli liczba leukocytów we krwi obwodowej wynosi <3×109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi <75×109/l. Leczenie można kontynuować, jeśli liczba leukocytów wzrośnie do >4×109/l, a liczba płytek krwi >100×109/l.

Redukcję leukocytów, neutrofili i płytek krwi obserwuje się z reguły po 14-20 dniach, wyzdrowienie - po 3-5 tygodniach. Podczas terapii zaleca się monitorowanie morfologii krwi (patrz rozdział „Specyfiki stosowania”).

W przypadku toksyczności niehematologicznej, zmniejszenie dawki powinno opierać się na pogorszeniu ogólnych kryteriów toksyczności w trakcie wstępnego cyklu leczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o 50% na poziomie 3 ogólnych kryteriów toksyczności, przerwanie stosowania leku - na poziomie 4 ogólnych kryteriów toksyczności.

W razie konieczności zmniejszenie dawki należy przeprowadzić indywidualnie w 1. i 2. dniu cyklu leczenia.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z umiarkowanie upośledzoną czynnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl).

Zaleca się zmniejszenie dawki o 30% u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (poziom bilirubiny w surowicy 1,2–3 mg/dl). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (poziom bilirubiny w surowicy > 3 mg/dl) (patrz Przeciwwskazania).

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Na podstawie danych farmakokinetycznych nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Ograniczone doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Zalecenia dotyczące przygotowania roztworu do infuzji.

Podczas przygotowywania roztworu należy chronić narządy oddechowe, skórę i błony śluzowe personelu medycznego (nosić rękawice i odzież ochronną). W przypadku kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi należy je umyć wodą z mydłem, w przypadku kontaktu z oczami - przemyć roztworem soli fizjologicznej. Jeśli to możliwe, zaleca się stosowanie jednorazowego specjalnego sprzętu ochronnego z wodoodporną powierzchnią chłonną. Kobiety w ciąży nie powinny rozcieńczać cytostatyków.

Aby przygotować roztwór, zawartość fiolki rybomustiny należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, jak wskazano poniżej:

• Do fiolki zawierającej 25 mg chlorowodorku bendamustyny należy dodać 10 ml wody do wstrzykiwań, po czym fiolkę należy wstrząsnąć;
• Do fiolki zawierającej 100 mg chlorowodorku bendamustyny należy dodać 40 ml wody do wstrzykiwań, po czym fiolkę należy wstrząsnąć.

Bezpośrednio po uzyskaniu klarownego roztworu (zwykle po 5-10 minutach) całkowitą dawkę rybomustiny rozcieńcza się 0,9% roztworem chlorku sodu. Objętość końcowa roztworu powinna wynosić około 500 ml.

Rybomustynę można rozcieńczać wyłącznie 0,9% roztworem chlorku sodu; nie należy stosować innych roztworów do wstrzykiwań.

Należy przestrzegać zasad aseptyki.

Dzieci

Rybomustiny nie stosuje się u dzieci ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leku.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na chlorowodorek bendamustyny i (lub) mannitol; okres karmienia piersią; ciężka niewydolność wątroby (stężenie bilirubiny > 3,0 mg/dl); żółtaczka; ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego i znaczne zmiany liczby elementów foremnych we krwi (zmniejszenie liczby leukocytów do <3×109 /l i (lub) płytek krwi <75×109 /l); zabieg chirurgiczny w okresie krótszym niż 30 dni przed leczeniem; zakażenia, zwłaszcza te z leukopenią; okres szczepień przeciwko żółtej febrze

Skutki uboczne rybomustyna

Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność skórna (reakcje alergiczne), objawy ogólne (gorączka) i objawy żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty).

Klasa /system-ma/organizacja według MedDRA	Bardzo często. ≥ 1/10	Często ≥ 1/100 do < 1/10	Rzadko ≥ 1/1000 Do < 1/100	Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1000	Bardzo rzadkie < 1/10000	Częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i infestacje	Zakażenie NOS. W tym zakażenia oportunistyczne (np. półpasiec, cytomegalowirus, zapalenie wątroby typu B)	Pneumo-torbielowaty Zapalenie płuc	Posocznica	Pierwotne nietypowe zapalenie płuc
Nowa formacja dobro- Jakościowy, złośliwy	Zespół rozpadu guza	Zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka szpikowa
Układ krwionośny i limfatyczny	Leukopenia NOS*, trombocytopenia, limfopenia	Krwawienie, anemia, Neutropenia	Pancytopenia	Pokonać Szpik kostny	Hemoliza
Układ odpornościowy	Reakcje nadwrażliwości NOS *	Reakcja anafilaktyczna, reakcja anafilaktoidalna	Wstrząs anafilaktyczny
Układ nerwowy	Ból głowy	Bezsenność, Zawrót głowy	Senność, Bezgłos	Zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu
Po stronie serca	Zaburzenia czynnościowe serca, takie jak kołatanie serca, dusznica bolesna, arytmie	Wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca	Tachykardia	Migotanie przedsionków
Naczyniowy	Niedociśnienie, nadciśnienie.	Ostre krążenie Niewydolność naczyniowa	Zapalenie żyły
Układ oddechowy, klatka piersiowa i narządy śródpiersia.	Dysfunkcja płuc	Włóknienie płuc
Zaburzenia przewodu pokarmowego	Nudności, si- Wałkowanie	Biegunka, zaparcia, zapalenie jamy ustnej	Krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego.
Skóra i tkanka podskórna	Łysienie, Choroby skóry NAS.	Rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka grudkowo-plamista, nadmierna potliwość	Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS)*
Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów piersiowych	Brak menstruacji	Bezpłodność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niewydolność wątroby
Zaburzenia ogólne, zaburzenia w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych, Osłabienie, gorączka.	Ból, gorączka, odwodnienie, anoreksja.	Niepowodzenie poliorganiczne
Badania laboratoryjne	Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika	Podwyższenie aminotransferazy alaninowej/ Asparaginian-aminotransferaza, fosfataza alkaliczna, poziom bilirubiny, hipokaliemia
Zaburzenia nerek i układu moczowo-płciowego	Niewydolność nerek

NOS - Nie określono inaczej.

* terapia skojarzona z rytuksymabem.

Zgłaszano pojedyncze przypadki pokrzywki, miejscowego podrażnienia i zakrzepowego zapalenia żył, martwicy tkanek miękkich po przypadkowym podaniu poza naczyniem krwionośnym, pancytopenii, reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B, zespołu rozpadu guza i anafilaksji.

Ryzyko wystąpienia zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej jest zwiększone u pacjentów przyjmujących środki alkilujące (w tym bendamustynę). Występowanie guzów wtórnych może rozwinąć się kilka lat po zaprzestaniu chemioterapii.

Przedawkować

Maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m2 rybomustiny podawanej w 30-minutowym wlewie raz na 3 tygodnie.

Zdarzenia kardiologiczne spełniające ogólne kryteria toksyczności stopnia 2. objawiały się niedokrwiennymi zmianami w EKG i były oceniane jako graniczne pod względem dawki.

W kolejnym badaniu z 30-minutową infuzją rybomustiny w dniach 1. i 2. cyklu co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2. Toksyczność ograniczająca dawkę to trombocytopenia 4. stopnia. Toksyczność kardiologiczna nie była toksycznością ograniczającą dawkę w tym schemacie leczenia.

W przypadku przedawkowania możliwe jest nasilenie działań niepożądanych.

Środki terapeutyczne

Nie ma swoistej odtrutki. Aby skorygować hematologiczne skutki uboczne, konieczne może być przeszczepienie szpiku kostnego i terapia transfuzyjna (płytki krwi, masa czerwonych krwinek) lub zastosowanie hematologicznych czynników wzrostu. Chlorowodorek bendamustyny lub jego metabolity są usuwane w niewielkim stopniu podczas dializy.

Interakcje z innymi lekami

Nie przeprowadzono badań in vivo.

W przypadku równoczesnego stosowania rybomustiny z lekami mielosupresyjnymi działanie rybomustiny i/lub leków wpływających na szpik kostny może być nasilone. Podawanie jakiegokolwiek leczenia, które osłabia ogólny stan pacjenta lub hamuje czynność szpiku kostnego, może nasilać toksyczne działanie rybomustiny.

Jednoczesne stosowanie rybomustiny z cyklosporyną lub takrolimusem może powodować znaczną immunosupresję z ryzykiem limfoproliferacji.

Cytostatyki mogą zmniejszyć produkcję przeciwciał po szczepieniu żywymi szczepionkami i zwiększyć ryzyko zakażenia, które może być śmiertelne. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku choroby podstawowej.

Bendamustyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP 1A2 cytochromu P450 (patrz sekcja Farmakokinetyka). Istnieje zatem potencjalna interakcja z inhibitorami CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem w temperaturze nieprzekraczającej 25 °С. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Specjalne instrukcje

Mielosupresja

U pacjentów stosujących bendamustynę może wystąpić mielosupresja, dlatego konieczne jest monitorowanie poziomu leukocytów, płytek krwi, hemoglobiny i neutrofili co najmniej raz w tygodniu. Kurację Ribomustinem można kontynuować, jeśli następujące wskaźniki: leukocyty >4×109/l i płytki krwi >100×109/l.

Zakażenia

Zgłaszano przypadki zakażeń o ciężkim lub śmiertelnym przebiegu związanych ze stosowaniem bendamustyny, w tym zakażenia bakteryjne (zapalenie płuc i posocznica) oraz zakażenia wywołane przez drobnoustroje oportunistyczne (zakażenia oportunistyczne), takie jak zapalenie płuc wywołane przez pneumocystozę, ospę wietrzną i półpasiec oraz cytomegalowirus. Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne.

Leczenie chlorowodorkiem bendamustyny może skutkować przedłużoną limfopenią (< 600/μl) i zmniejszoną liczbą komórek T CD4-dodatnich (komórek pomocniczych T) (< 200/μl) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfocytopenia i zmniejszenie liczby komórek T CD4-dodatnich wydają się być bardziej wyraźne, gdy bendamustyna jest stosowana w skojarzeniu z rytuksymabem. Pacjenci z leukopenią i niską liczbą komórek T CD4-dodatnich wywołaną stosowaniem bendamustyny są bardziej podatni na rozwój zakażeń (oportunistycznych). Dlatego pacjentów należy monitorować pod kątem objawów niewydolności oddechowej w trakcie leczenia. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nowych objawów zakażeń, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. W przypadku wystąpienia objawów zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie terapii chlorowodorkiem bendamustyny.

Podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi należy ocenić obecność postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Jeśli podejrzewa się PML, należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać stosowanie bendamustyny do czasu wykluczenia obecności PML.

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przewlekłym przebiegiem choroby występuje po leczeniu chlorowodorkiem bendamustyny. W niektórych przypadkach obserwowano ostrą niewydolność wątroby, w tym zgon. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny pacjenci powinni zostać przebadani w kierunku zakażenia HBV. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci z pozytywnymi wynikami badań w kierunku zapalenia wątroby typu B (w tym pacjenci z aktywną chorobą) oraz pacjenci z pozytywnymi wynikami w kierunku zakażenia HBV w trakcie leczenia powinni skonsultować się z lekarzem (hepatologiem). Nosiciele wirusa HBV wymagający leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów aktywnych objawów zakażenia HBV przez cały okres leczenia i kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Reakcje skórne

Zgłaszano reakcje skórne, w tym wysypkę, toksyczne reakcje skórne i wysypkę pęcherzową. Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka i objawy układowe (zespół DRESS) zgłaszano w związku ze stosowaniem chlorowodorku bendamustyny, czasami ze skutkiem śmiertelnym.

Niektóre reakcje wystąpiły, gdy chlorowodorek bendamustyny był stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, więc nie można jednoznacznie ustalić związku przyczynowego. Reakcje skórne, które wystąpiły, mogą postępować w miarę kontynuowania leczenia, a ich objawy mogą się nasilać. Jeśli reakcje skórne postępują, należy wstrzymać stosowanie rybomostyny. W przypadku ciężkich reakcji skórnych, gdy podejrzewa się związek przyczynowy z bendamustyną, należy przerwać stosowanie leku.

Zaburzenia serca

W trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny u pacjentów z chorobami serca należy monitorować stężenie potasu we krwi i stosować preparaty potasu, jeśli stężenie potasu wynosi < 3,5 mmol/l, a także prowadzić monitorowanie elektrokardiograficzne.

Podczas leczenia bendamustyną zgłaszano przypadki śmiertelnego zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Pacjenci z chorobą serca lub historią choroby serca powinni być ściśle monitorowani.

Nudności, wymioty

Leki przeciwwymiotne należy stosować w celu objawowego leczenia nudności i wymiotów.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza (TLS) zgłaszano w badaniach klinicznych. Zwykle występuje w ciągu 48 godzin po podaniu pierwszej dawki leku i bez leczenia może prowadzić do OPN i śmierci. Przed terapią stosuje się środki profilaktyczne, takie jak odpowiednie nawodnienie, dokładne monitorowanie składu chemicznego krwi (zwłaszcza poziomu potasu i kwasu moczowego) oraz stosowanie leków hipourykemizujących (allopurynol i razburykaza).

W przypadku jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka.

Anafilaksja

Reakcje na wlew bendamustyny często występowały w badaniach klinicznych. Objawy były zwykle łagodne i obejmowały gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. Rzadko występowały ciężkie reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Po pierwszym cyklu terapii należy zapytać pacjentów o historię objawów charakterystycznych dla reakcji na wlew. W przypadku pacjentów z historią reakcji na wlew należy rozważyć środki zapobiegające takim reakcjom, w tym stosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów.

Pacjentom, u których wystąpiły reakcje alergiczne III stopnia lub wyższego, nie należy ponownie przepisywać leku.

Rak skóry inny niż czerniak

W badaniach klinicznych zauważono zwiększone ryzyko raka skóry innego niż czerniak (basaloma i rak płaskonabłonkowy) u pacjentów otrzymujących terapię zawierającą bendamustynę. Okresowe badania skóry są zalecane wszystkim pacjentom, szczególnie tym z czynnikami ryzyka raka skóry.

Zapobieganie ciąży

Chlorowodorek bendamustyny ma działanie teratogenne i mutagenne. Kobiety powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji, aby zapobiec ciąży w trakcie leczenia. Pacjentom płci męskiej zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie terapii i przez 6 miesięcy po zakończeniu stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny zaleca się rozważenie konserwacji plemników ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności.

Wynaczynienie

W przypadku wystąpienia wynaczynienia należy natychmiast przerwać infuzję. Po krótkiej aspiracji należy wycofać igłę. Obszar wynaczynienia należy schłodzić; unieść ramię, w którym doszło do wynaczynienia. Stosowanie kortykosteroidów, jak również leczenie uzupełniające, nie powoduje znaczącej poprawy.

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych na temat stosowania rybomustiny w czasie ciąży. W badaniach przedklinicznych bendamustyna ma działanie embrio/fetotoksyczne, teratogenne i genotoksyczne. Kobietom w ciąży nie należy przepisywać leku, z wyjątkiem stosowania w przypadku wskazań życiowych. Kobietę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla nienarodzonego dziecka. Poradnictwo genetyczne jest wymagane, jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia.

Zapobieganie ciąży

Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przed i w trakcie leczenia.

Pacjentom płci męskiej zaleca się unikanie ojcostwa w trakcie terapii i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Ze względu na możliwość nieodwracalnej niepłodności zaleca się konserwację plemników przed leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka kobiecego, dlatego stosowanie chlorowodorku bendamustyny w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”). Jeśli zajdzie konieczność stosowania chlorowodorku bendamustyny w okresie karmienia piersią, należy przerwać karmienie piersią.

Możliwość wpływania na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych mechanizmów

Rybomustyna wywiera istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i innych czynności mechanicznych.

Podczas leczenia rybomustyną zgłaszano ataksję, neuropatię obwodową i senność (patrz punkt „Działania niepożądane”). Należy ostrzec pacjentów, że jeśli wystąpią takie reakcje, należy unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami.

Okres przydatności do spożycia

3 lata.