Leflutab

Leflutab jest lekiem o działaniu immunosupresyjnym. Należy do grupy podstawowych substancji przeciwreumatycznych.

Lek zapobiega procesom proliferacji komórek, reguluje funkcje odpornościowe, a ponadto hamuje reakcje immunologiczne i działa przeciwzapalnie. [ 1 ]

Składnik leflunomid jest skuteczny w leczeniu zapalenia stawów i innych patologii autoimmunologicznych, a także w przeszczepach narządów – głównie gdy jest stosowany w fazie uwrażliwienia. [ 2 ]

Wskazania Leflutab

Stosuje się go jako element podstawowy (w celu zmniejszenia nasilenia objawów choroby i opóźnienia procesów uszkadzających strukturę stawów) w leczeniu aktywnej fazy reumatoidalnego lub łuszczycowego zapalenia stawów.

Formularz zwolnienia

Substancja lecznicza uwalniana jest w postaci tabletek - 30 lub 90 sztuk (objętość 10 mg) umieszczonych w pojemniku lub 15, 30 lub 90 sztuk (objętość 20 mg) umieszczonych w pojemniku.

Farmakodynamika

Leflunomid ma skuteczniejsze działanie w chorobach autoimmunologicznych, gdy jest stosowany na wczesnym etapie zmiany. In vivo składnik jest prawie całkowicie i szybko metabolizowany do postaci A771726, który ma działanie in vitro i wywiera aktywność terapeutyczną.

Element A771726, który jest aktywnym składnikiem metabolicznym leflunomidu, hamuje działanie enzymu dehydroorotanu dehydrogenazy i ma właściwości antyproliferacyjne. [ 3 ]

Farmakokinetyka

Leflunomid jest szybko przekształcany w aktywny produkt rozpadu A771726 podczas procesów metabolizmu przedukładowego (otwarcie pierścienia) w wątrobie i ścianie jelit.

Dane dotyczące wydalania uzyskane z testów z użyciem leflunomidu znakowanego 14C wykazały, że wchłania się mniej niż 82-95% leku. Czas potrzebny do uzyskania Cmax A771726 w osoczu jest zmienny; wartości te można zaobserwować w zakresie 1-24 godzin od momentu podania pierwszej porcji leku.

Leflunomid można przyjmować z jedzeniem, ponieważ szybkość wchłaniania nie różni się od tej przyjmowanej na pusty żołądek. Ze względu na długi okres półtrwania A771726 (około 14 dni), w testach klinicznych stosowano dawkę nasycającą 0,1 g przez 3 dni, aby szybko uzyskać fazę plateau dla A771726. Stwierdzono, że czas trwania fazy plateau przy wartościach leku w osoczu bez stosowania dawki nasycającej może wynosić około 2 miesięcy.

W badaniach dawek wielokrotnych u osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów farmakokinetyka A771726 była liniowa w zakresie dawek 5–25 mg. W tych badaniach wpływ kliniczny był ściśle związany z poziomami A771726 w osoczu i dawką dobową leflunomidu. Po dawce dobowej 20 mg średnie plateau A771726 w osoczu wynosiło 35 μg/ml. Na plateau skumulowane poziomy w osoczu były około 33–35 razy wyższe niż po dawce pojedynczej.

W osoczu krwi ludzkiej A771726 ulega rozległej syntezie białka (z albuminą). Niezsyntetyzowana frakcja elementu A771726 wynosi około 0,62%. Synteza A771726 jest liniowa we wszystkich dawkach terapeutycznych. Nieco zmniejszoną i bardziej zmienną syntezę A771726 obserwowano w osoczu osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek.

Rozległa synteza białka A771726 może powodować wypieranie innych leków o wysokim poziomie wiązania z białkami. Testy interakcji syntezy białek in vitro z użyciem warfaryny przy klinicznie istotnych parametrach nie wykazały żadnej interakcji. Wykazało to, że diklofenak z ibuprofenem nie może zastąpić A771726, chociaż wolna frakcja składnika A771726 zwiększa się dwukrotnie/trzykrotnie podczas stosowania tolbutamidu. Element A771726 zastąpił diklofenak ibuprofenem i tolbutamidem, ale wartości wolnych frakcji tych leków wzrosły tylko o 10-50%. Nie ma informacji, że taki efekt ma znaczenie kliniczne. Ze względu na wyraźną syntezę białka A771726 wartości jego pozornej objętości dystrybucji są dość niskie (około 11 l). Nie odnotowano znaczącego wchłaniania leku przez czerwone krwinki.

Leflunomid ulega metabolizmowi z utworzeniem podstawowych (A771726) i wielu wtórnych, w tym TFMA, elementów metabolicznych. Przekształcenie leku w A771726 i późniejsze procesy metabolizmu A771726 nie zachodzą przy udziale pojedynczego enzymu, ale są realizowane w cytozolowych i mikrosomalnych frakcjach komórek.

Badania interakcji z cymetydyną (która niespecyficznie hamuje działanie hemoproteiny P450) i ryfampicyną (która niespecyficznie indukuje hemoproteinę P450) wykazały, że enzymy CYP nie odgrywają istotnej roli w metabolizmie leflunomidu in vivo.

A771726 jest wydalany z małą szybkością, a pozorne wskaźniki klirensu wynoszą około 31 ml/godzinę. Okres półtrwania wynosi około 14 dni.

Podczas stosowania znakowanej dawki leflunomidu, wydalanie radioaktywnego znacznika nastąpiło w równych częściach z moczem i kałem (prawdopodobnie z wydalaniem z żółcią). W kale i moczu A771726 oznaczono po 36 dniach od jednorazowego zastosowania leku. W moczu głównymi elementami metabolicznymi były glukuronidy, pochodne leflunomidu (głównie w próbkach z pierwszych 24 godzin) i kwas oksanilowy (pochodna A771726). W kale odnotowano głównie A771726.

Po doustnym podaniu węgla aktywowanego lub zawiesiny cholestyraminy, szybkość wydalania i szybkość A771726 znacznie wzrosły, a jego wartości w osoczu zmniejszyły się. Uważa się, że taki efekt powstaje w wyniku dializy w obrębie przewodu pokarmowego lub przerwania wykorzystania w obrębie wątroby i jelita cienkiego.

Dawkowanie i administracja

Terapia musi być prowadzona pod nadzorem lekarza.

Leczenie rozpoczyna się doustnym podaniem dawki uderzeniowej 0,1 g. Przyjmuje się ją raz dziennie przez 3 dni. Dawka podtrzymująca w przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów wynosi 10-20 mg (raz dziennie), a w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów - 20 mg (raz dziennie).

Rozwój efektu terapeutycznego obserwuje się zazwyczaj po 1-1,5 miesiącu, a jego wzrost utrzymuje się nawet do 4-6 miesięcy.

• Aplikacja dla dzieci

Leku Leflutab nie stosuje się u osób poniżej 18. roku życia – nie ma informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej leku w młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Stosuj Leflutab podczas ciąży

Stosowanie leku w okresie karmienia piersią lub ciąży jest zabronione. Przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć możliwość ciąży.

Mężczyzn przyjmujących lek należy ostrzec o toksycznym działaniu leku na płód i konieczności stosowania antykoncepcji.

Przeciwwskazania

Do przeciwwskazań zalicza się:

• ciężka nadwrażliwość na leflunomid lub dodatkowe składniki leku;
• ciężkie rodzaje niedoboru odporności (np. AIDS);
• dysfunkcja wątroby;
• istotne zaburzenia procesów hematopoetycznych w szpiku kostnym, ciężka leukopenia lub trombocytopenia i niedokrwistość związana z innymi czynnikami (z wyłączeniem reumatoidalnego zapalenia stawów);
• poważne zakażenie, którego nie można opanować;
• ciężki etap hipoproteinemii (np. w zespole nerczycowym);
• umiarkowana do ciężkiej niewydolność nerek (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu w takich zaburzeniach);
• kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Skutki uboczne Leflutab

Główne skutki uboczne:

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, choroby błony śluzowej jamy ustnej (owrzodzenia warg, afty), luźne stolce, bóle otrzewnej i utrata apetytu, a także zapalenie wątroby, cholestaza z żółtaczką, zapalenie trzustki i ciężkie stadia zaburzeń czynności wątroby (niewydolność lub aktywna faza martwicy);
• zaburzenia procesów hematopoetycznych: leukopenia lub trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość i eozynofilia;
• Dysfunkcja układu krążenia: ciężki lub umiarkowany wzrost ciśnienia krwi i zapalenie naczyń;
• zmiany procesów metabolicznych: hipokaliemia, astenia i utrata masy ciała;
• problemy z oddychaniem: procesy śródmiąższowe (w tym zapalenie płuc);
• zaburzenia neurologiczne: zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezje, astenia, polineuropatia, lęk i bóle głowy;
• zmiany naskórkowe: silne łysienie, suchość naskórka, wyprysk, alergia i rumień wielopostaciowy;
• zaburzenia związane z funkcjonowaniem układu ruchu: zapalenie lub zerwanie ścięgien;
• Zakażenia: ciężkie postacie zakażeń (także oportunistyczne) oraz sepsa.

Przedawkować

W przypadku zatrucia występują bóle w okolicy brzucha, leukopenia, biegunka, niedokrwistość i podwyższenie parametrów czynnościowych wątroby.

Odstawiono lek i zaczęto stosować sorbenty z cholestyraminą.

Interakcje z innymi lekami

Nasilenie działań niepożądanych może być spotęgowane przez niedawne lub równoczesne stosowanie substancji hematotoksycznych lub hepatotoksycznych, a także w przypadku podawania leków po podaniu leflunomidu, gdy nie bierze się pod uwagę czasu potrzebnego do jego całkowitego wydalenia. Z tego powodu należy ściśle monitorować aktywność enzymów wątrobowych i wartości hematologiczne w początkowym etapie po przejściu.

Procesy szczepień.

Nie należy wykonywać szczepień szczepionkami żywymi. Jeśli taki zabieg jest planowany po odstawieniu leku, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania leflunomidu.

Warfaryna i inne pośrednie leki koagulujące.

Istnieją informacje dotyczące wzrostu wartości PT, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z warfaryną. Interakcja parametrów farmakokinetycznych z warfaryną została odnotowana w badaniu klinicznym z zastosowaniem A771726. Z tego powodu, podczas stosowania skojarzenia z warfaryną lub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryny, konieczne jest ścisłe monitorowanie wartości MHB.

GCS lub NLPZ.

W przypadku, gdy pacjent stosuje już GCS lub NLPZ, ich stosowanie można przedłużyć po rozpoczęciu stosowania leku Leflutab.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi przyjmującymi leflunomid.

Zawiesina węgla aktywowanego lub cholestyramina.

Osoby stosujące leflunomid nie powinny przyjmować powyższych substancji, ponieważ powodują one znaczny i bardzo szybki spadek stężenia A771726 w osoczu. Uważa się, że efekt ten występuje z powodu przerwania procesów wykorzystania pierwiastka w wątrobie i jelicie cienkim lub dializy A771726 w przewodzie pokarmowym.

Środki indukujące lub hamujące aktywność hemoproteiny P450.

Oddzielne testy in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wewnątrzwątrobowych wykazały, że w procesach metabolicznych leflunomidu uczestniczą hemoproteina P450 (CYP) 1A2, a także 2C19 i 3A4.

Po podaniu pojedynczej dawki leku osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (która niespecyficznie indukuje działanie hemoproteiny P450), wartości Cmax A771726 wzrosły o około 40%, podczas gdy wartość AUC pozostała prawie niezmieniona. Mechanizm tej reakcji nie został jeszcze ustalony.

Wpływ leflunomidu na inne leki.

Efekty w porównaniu z repaglinidem (substratem CYP2C8).

Średnie wartości Cmax i AUC substancji wzrosły odpowiednio 1,7 i 2,4 razy przy wielokrotnych dawkach A771726. Sugeruje to, że pierwiastek A771726 hamuje enzym CYP2C8 podczas działania in vivo. Należy monitorować stan osób stosujących leki, których procesy metaboliczne są realizowane przy udziale CYP2C8 (wśród nich, oprócz repaglinidu, również pioglitazon z paklitakselem lub rozyglitazonem), ponieważ mogą one mieć intensywniejsze działanie.

Efekt jaki wywiera kofeina (jest substratem elementu CYP1A2).

Podczas stosowania powtarzanych dawek A771726 średnie Cmax i AUC substancji zmniejszyły się o 18% i 55%. Z tego można wnioskować, że A771726 jest w stanie słabo indukować działanie CYP1A2 w warunkach in vivo. Dlatego substancje, których metabolizm jest związany z elementem CYP1A2 (wśród nich alosetron z duloksetyną, tyzanidyna i teofilina) należy stosować z dużą ostrożnością - ponieważ ich skuteczność może być osłabiona.

Wpływ na substraty elementu 3 OATP.

Po wprowadzeniu powtarzanych dawek A771726 obserwowano wzrost średnich wartości Cmax cefakloru (o 1,43 raza) i AUC (o 1,54). Sugeruje to, że pierwiastek A771726 hamuje aktywność OATP 3 in vivo. Z tego powodu konieczne jest stosowanie Leflutabu ze szczególną ostrożnością w połączeniu z substratami substancji OATP 3 (oprócz cefakloru należą do nich cyprofloksacyna, metotreksat z benzylopenicyliną, zydowudyna z indometacyną, cymetydyna i ketoprofen, a także furosemid).

Efekty rozwijające się w odniesieniu do substratów białka oporności raka piersi BCRP lub składników OATP P1B1/B3.

Przy wielokrotnym podawaniu porcji A771726 obserwowano wzrost średnich wartości Cmax, a także AUC rozuwastatyny (o 2,65 i 2,51 razy). Jednakże taki wzrost nie miał istotnego wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego podawania z lekiem, dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić maksymalnie 10 mg.

Należy również zachować ostrożność podczas stosowania innych środków BCRP (w tym sulfasalazyny, doksorubicyny z metotreksatem, daunorubicyny i topotekanu) oraz substratów OATP, zwłaszcza tych, które hamują reduktazę HMG-CoA (w tym prawastatyny z ryfampicyną, simwastatyny i repaglinidu z atorwastatyną oraz nateglinidu). Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia oznak nadmiernej ekspozycji na wyżej wymienione leki i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę.

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol 0,03 mg i lewonorgestrel 0,15 mg).

W przypadku wielokrotnych dawek pierwiastka A771726 obserwuje się zwiększenie średnich wartości Cmax oraz AUC dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy). Mimo że nie stwierdzono negatywnego wpływu na skuteczność antykoncepcji, należy wziąć pod uwagę rodzaj stosowanej doustnej antykoncepcji.

Efekt w porównaniu z warfaryną.

Zaobserwowano 25% spadek szczytowych wartości INR, gdy A771726 stosowano w połączeniu z warfaryną (w porównaniu do samej warfaryny). Dlatego w przypadku tych połączeń wymagane jest dokładne monitorowanie poziomów INR.

Warunki przechowywania

Lek Leflutab należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla małych dzieci, w szczelnie zamkniętym pojemniku, aby zapobiec przedostawaniu się wilgoci.

Okres przydatności do spożycia

Leflutab można stosować w okresie 30 miesięcy od daty produkcji produktu leczniczego.

Analogi

Odpowiednikiem leku jest lek Arava.