Exomesin

Exomesin jest inhibitorem enzymu, należy do kategorii antagonistów hormonów, podobnie jak inne podobne leki.

Wskazania Exomesin

Lek jest wskazany jako leczenie uzupełniające we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi (z nieokreślonym lub dodatnim wynikiem testu receptora estrogenowego) u pacjentek po menopauzie – w celu zmniejszenia ryzyka przerzutów przeciwstronnych, lokoregionalnych i odległych.

Jako lek pierwszego rzutu w leczeniu zaawansowanego raka piersi (z dodatnim wynikiem testu receptorów hormonalnych) u kobiet w okresie menopauzy wywołanej lub naturalnej.

Jako lek drugiej linii w leczeniu rozległego raka piersi u kobiet w okresie menopauzy wywołanej lub naturalnej, u których zaobserwowano postęp choroby po zastosowaniu monoterapii antyestrogenami.

Jako lek trzeciej linii w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu wielohormonalnym.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Formularz zwolnienia

Jest produkowany w formie tabletek. Jeden blister zawiera 10 tabletek, jedno opakowanie zawiera 3 paski blistrowe.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Farmakodynamika

Exemestan jest inhibitorem aromatazy typu steroidowego (forma nieodwracalna), podobnym strukturą do naturalnego składnika androstenedionu. W okresie postmenopauzy estrogeny w organizmie kobiety są produkowane głównie poprzez przekształcanie androgenów w nie - pod wpływem enzymu aromatazy w tkankach obwodowych.

Blokada estrogenów poprzez hamowanie aromatazy jest skuteczną, selektywną metodą hormonalną w leczeniu raka piersi u kobiet po menopauzie.

Doustne podawanie leku w okresie pomenopauzalnym znacznie obniża poziom estrogenów w surowicy, już przy dawce 5 mg. Maksymalne hamowanie (>90%) osiągnięto przy dawkach 10-25 mg. W wyniku stosowania dziennej dawki 25 mg leku u pacjentek z rakiem piersi całkowita aktywność substancji aromatazy została zmniejszona o 98%.

Exemestan nie ma działania estrogennego ani progestagennego. Słabe działanie androgenne jest najprawdopodobniej spowodowane 17-hydropochodną i jest obserwowane głównie przy stosowaniu leku w dużych dawkach.

W wyniku badania wpływu leku na organizm podczas jego długotrwałego stosowania nie stwierdzono istotnego wpływu nadnerczy na proces biosyntezy aldosteronu lub kortyzolu. Ich poziom mierzono przed lub po pobraniu próbki z ACTH - świadczy to o selektywności leku w stosunku do innych enzymów biorących udział w metabolizmie steroidogenicznym. Pozwala to na odstąpienie od HRT z zastosowaniem mineralokortykoidów i GCS.

Nieznaczny wzrost poziomu FSH, jak również LH w surowicy, obserwowano nawet przy przyjmowaniu małych dawek. Jednak ten efekt jest oczekiwany w tej kategorii farmakologicznej i prawdopodobnie jest konsekwencją sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki. Jest to spowodowane spadkiem poziomu estrogenu, w wyniku czego stymulowane jest uwalnianie gonadotropin przez przysadkę (w tym w okresie pomenopauzalnym).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Farmakokinetyka

Po wewnętrznym zastosowaniu lek jest szybko wchłaniany. Większość dawki jest wchłaniana z przewodu pokarmowego. Wskaźnik biodostępności u ludzi jest nieznany, ale istnieją sugestie, że jest on ograniczony przez znaczący efekt pierwszego przejścia w wątrobie. U zwierząt wskaźnik ten wynosi 5%.

Przy przyjęciu pojedynczej dawki leku szczytowe stężenie w osoczu (18 ng/ml) osiągane jest po 2 godzinach. Stwierdzono, że przyjmowanie leku z jedzeniem przyspiesza wchłanianie, a wskaźnik osoczowy wzrasta o 40% w porównaniu do takiego samego poziomu po przyjęciu leku na pusty żołądek.

Objętość dystrybucji leku (bez korekty na indeks biodostępności doustnej) wynosi 20 000 l. Farmakokinetyka jest liniowa, a końcowy okres półtrwania wynosi 24 godziny. Synteza z białkami osocza wynosi 90% niezależnie od stężenia leku. Składnik aktywny wraz z produktami rozpadu jest syntetyzowany z erytrocytami.

Wielokrotne stosowanie eksemestanu nie powoduje nieoczekiwanego gromadzenia się tej substancji w organizmie.

Substancja czynna jest metabolizowana przez utlenianie rodnika metylowego w pozycji 6 przy użyciu izoenzymu CYP 3A4 lub przez redukcję grupy 17-keto przez aldo-keto reduktazę z następującą koniugacją. Szybkość klirensu eksemestanu wynosi około 500 l/h (bez możliwych korekt dla biodostępności doustnej).

W odniesieniu do hamowania aromatazy, produkty rozpadu eksemestanu są albo całkowicie nieaktywne, albo mniej aktywne niż związek macierzysty. Podanie pojedynczej dawki związku znakowanego 14C wykazało, że eliminacja leku i jego produktów rozpadu następowała zazwyczaj w ciągu około 1 tygodnia. Dawka została wydalona w równych częściach (po 40%) z kałem i moczem. Około 0,1-1% dawki radioaktywnej zostało wydalone w postaci niezmienionej (substancja znakowana radioaktywnie) z moczem.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dawkowanie i administracja

Zalecana dzienna dawka to 25 mg (1 tabletka). Pić raz dziennie, najlepiej po posiłku.

We wczesnym stadium raka piersi leczenie powinno trwać do końca 5-letniej sekwencyjnej skojarzonej terapii hormonalnej (tamoksyfen, a później eksemestan) lub krócej, jeśli pojawią się przerzuty odległe lub miejscowe bądź guz przeciwległy.

U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lek należy przyjmować do momentu, aż choroba stanie się zauważalnie zaawansowana.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek nie ma konieczności zmiany dawkowania.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Stosuj Exomesin podczas ciąży

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania Exomesinu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że lek ma toksyczność reprodukcyjną, dlatego jego stosowanie w czasie ciąży jest zabronione.

Przeciwwskazania

Przeciwwskazania obejmują: nietolerancję substancji czynnej lub substancji pomocniczych leku, a także okres przedmenopauzalny.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Skutki uboczne Exomesin

Ogólnie rzecz biorąc, lek był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych (stosowany w zalecanej dawce dobowej 25 mg), a działania niepożądane miały na ogół nasilenie umiarkowane do łagodnego:

• procesy metaboliczne: często rozwija się anoreksja;
• zaburzenia psychiczne: głównie bezsenność, dość często występował też rozwój depresji;
• ze strony układu nerwowego: często – bóle głowy, dość często także – pojawienie się zawrotów głowy lub zespołu cieśni nadgarstka, rzadko – uczucie senności;
• układ sercowo-naczyniowy: uderzenia gorąca (bardzo częste);
• ze strony układu pokarmowego: najczęściej występują nudności, ale często mogą wystąpić bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, biegunka, zaparcia i wymioty;
• tkanka podskórna i skóra: bardzo często nasila się potliwość, dość często obserwuje się także łysienie i wysypkę skórną;
• układ kostno-szkieletowy: bardzo często występują bóle mięśni szkieletowych, a także stawów (rozwój artralgii, rzadziej choroby zwyrodnieniowej stawów, zapalenia stawów, bóle mięśni, kończyn lub pleców, a ponadto uczucie sztywności w stawach), często dochodzi do złamań lub osteoporozy;
• zaburzenia ogólne: głównie rozwój zmęczenia, rzadziej pojawiają się obrzęki obwodowe lub bóle, dość rzadko występuje astenia.

[ 24 ], [ 25 ]

Przedawkować

Badania kliniczne wykazały dobrą tolerancję leku po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki do 800 mg, a także po podaniu pacjentom z rozległym rakiem piersi (w okresie menopauzy) dawki do 600 mg. Nieznana jest wielkość jednorazowej dawki leku, która mogłaby doprowadzić do wystąpienia objawów niebezpiecznych dla zdrowia i życia. Zgony u zwierząt występowały po podaniu jednorazowej dawki odpowiednio 2000 i 4000 razy przekraczającej zalecaną dawkę dla człowieka (w przeliczeniu na mg/m2 ⁾.

Lek nie ma swoistej odtrutki; w przypadku przedawkowania wymagane jest leczenie objawowe. Wymagane są również środki wspomagające - stałe monitorowanie pacjenta, a także uważne monitorowanie wszystkich parametrów życiowych.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Interakcje z innymi lekami

Badania in vitro wykazały, że lek jest metabolizowany przez hemoproteinę 450 (CYP) 3A4 i aldo-ketoreduktazę. Lek nie jest blokerem żadnego z głównych izoenzymów CYP. Specyficzne hamowanie elementu CYP 3A4 przez substancję ketokonazol nie ma zauważalnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne Exomesinu.

Podczas badania interakcji z substancją ryfampicyną (wyraźnym inhibitorem elementu CYP 450) stwierdzono, że jej połączenie (w dawce dobowej 600 mg) z pojedynczą dawką Exomesinu zmniejsza poziom AUC tego ostatniego o 54%, a wskaźnik szczytowego stężenia o 41%. Uważa się, że połączenie z lekami przeciwdrgawkowymi (na przykład karbamazepiną lub fenytoiną), ryfampicyną, a także lekami ziołowymi zawierającymi ziele dziurawca (indukuje element CYP3A4) może zmniejszyć skuteczność leku.

Exemestane należy ostrożnie łączyć z lekami o małym zakresie leków, które również metabolizują element CYP3A4. Istnieją dane dotyczące doświadczenia klinicznego w skojarzonym stosowaniu Exomesinu i innych leków przeciwnowotworowych.

Leku nie należy łączyć z preparatami zawierającymi estrogeny, gdyż ich połączenie wywołuje negatywny efekt farmakologiczny.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Warunki przechowywania

Przechowywane w standardowych warunkach dla produktów leczniczych, poza zasięgiem małych dzieci. Temperatura – maksymalnie 25°C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Okres przydatności do spożycia

Lek Exomesin nadaje się do stosowania przez 3 lata od daty produkcji.

[ 42 ]