Rozszyfrowanie cukrzycy: jak mikrobiota jelitowa wpływa na ryzyko choroby

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Medicine zespół naukowców przeanalizował ponad 8000 sekwencji metagenomowych pobranych od osób ze stanem przedcukrzycowym, cukrzycą typu 2 i prawidłowym statusem glikemicznym, aby określić, w jaki sposób specyficzne dla podtypu i szczepu cechy i funkcje mikroorganizmów przyczyniają się do mechanizmów patologicznych cukrzycy typu 2.

Cukrzyca typu 2 to szybko rozwijający się globalny problem zdrowotny, dotykający ponad 500 milionów ludzi na całym świecie. Masa i funkcja komórek β trzustki zmniejszają się z czasem u pacjentów z cukrzycą typu 2, a insulinooporność często towarzyszy stan zapalny o niskim stopniu nasilenia.

Istnieją dowody na to, że mikrobiom jelitowy odgrywa kluczową rolę w metabolizmie i zdrowiu człowieka, często wchodząc w interakcje z czynnikami genetycznymi i środowiskowymi. Badania zidentyfikowały również odrębne sygnatury mikrobiologiczne jelit związane z cukrzycą typu 2.

Jednakże wiele z tych badań przeprowadzono na małych próbach lub nie uwzględniono w nich takich czynników jak otyłość czy stosowanie metforminy.

Aby zrozumieć rolę funkcji mikrobiomu jelitowego specyficznego dla podtypu i szczepu na poziomie molekularnym w patologii cukrzycy typu 2, konieczne są standaryzowane dane pochodzące z dużej populacji.

W tym badaniu naukowcy przeanalizowali dane metagenomiczne pochodzące od 10 kohort osób z Europy, Stanów Zjednoczonych i Chin o prawidłowym statusie glikemicznym, w stanie przedcukrzycowym lub z cukrzycą typu 2, aby rozszyfrować funkcje specyficzne dla szczepu i cechy molekularne mikrobioty jelitowej, które przyczyniają się mechanistycznie do patologii cukrzycy typu 2.

Podczas gdy poprzednie badania zidentyfikowały konkretne gatunki drobnoustrojów i społeczności drobnoustrojów, które zwiększają ryzyko metaboliczne cukrzycy typu 2, nie uwzględniły faktu, że mechanizmy patogenne drobnoustroju są specyficzne dla szczepu. Na przykład szczep K12 Escherichia coli jest nieszkodliwy, podczas gdy szczep O157 jest patogenny.

Naukowcy uzyskali ponad 8000 danych sekwencjonowania metagenomicznego z sześciu opublikowanych i czterech nowych zestawów danych obejmujących dziesięć kohort osób o różnym statusie glikemicznym.

Dane fenotypowe z kohort i sekwencje metagenomiczne zostały najpierw przetworzone w celu standaryzacji, a ostateczna populacja badania składała się z 1851 pacjentów z cukrzycą typu 2, 2770 osób ze stanem przedcukrzycowym i 2277 uczestników o prawidłowym statusie glikemicznym.

Do ujednolicenia zestawu danych wykorzystano kryteria diagnostyczne Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego, które obejmują doustny test tolerancji glukozy, poziom glukozy we krwi na czczo, stosowanie leków i czynniki ryzyka, takie jak wskaźnik masy ciała, a także badania laboratoryjne w kierunku czynników zapalnych i metabolicznych.

Najpierw oceniono związek między stanem cukrzycy typu 2 a ogólną konfiguracją mikrobiomu jelitowego. Następnie zastosowano modele regresji, aby zidentyfikować sygnatury na poziomie gatunku i różnice w rozkładzie cech mikrobiologicznych między grupami w zależności od statusu glikemicznego.

Naukowcy przeprowadzili również metaanalizy specyficzne dla kohort, aby zbadać związek między funkcjonowaniem mikroorganizmów na poziomie społeczności, na przykład enzymów i szlaków biochemicznych, a cukrzycą typu 2.

Ponadto przeprowadzono analizy wrażliwe, aby mieć pewność, że zidentyfikowane sygnatury mikrobiologiczne powiązane z cukrzycą typu 2 nie są częściowo spowodowane chorobami współistniejącymi.

Badanie zidentyfikowało 19 filogenetycznie odrębnych gatunków w dysbiozie u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mikrobiom jelitowy u pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazał większą liczebność Clostridium bolteae i mniejszą liczebność Butyrivibrio crossotus.

Co więcej, zmiany funkcjonalne zachodzące w środowisku mikrobiologicznym na skutek dysbiozy są powiązane z zaburzeniami metabolizmu glukozy i patologią cukrzycy typu 2.

Inne ścieżki powiązane z cukrzycą typu 2, które wiązały się ze zmianami funkcjonalnymi na poziomie społeczności mikrobiologicznej, obejmowały zmniejszoną fermentację maślanu i zwiększoną syntezę immunogennych składników strukturalnych bakterii.

Po przeprowadzeniu analiz dla konkretnych szczepów bakterii badanie wykazało również, że powiązania między patologią cukrzycy typu 2 a mikrobiomem jelitowym wykazywały niejednorodność w obrębie gatunku.

Do tej heterogeniczności w znacznym stopniu przyczyniły się funkcje specyficzne dla szczepu, takie jak poziomy transfer genów, biosynteza aminokwasów rozgałęzionych, a także funkcje związane ze stanem zapalnym i stresem oksydacyjnym.

Różnice w ryzyku wystąpienia cukrzycy typu 2 u poszczególnych osób wiązały się również z różnorodnością wewnątrzgatunkową 27 gatunków mikrobiomu jelitowego, w tym Eubacterium rectale, która wykazywała specyficzność szczepu na poziomie populacji.

Ogólnie rzecz biorąc, badanie wykazało, że dysbioza mikrobiomu jelitowego odgrywa rolę funkcjonalną w patogenezie cukrzycy typu 2, bezpośrednio wpływając na takie mechanizmy, jak metabolizm glukozy i fermentacja maślanu.

Ponadto wyniki wykazały, że funkcje specyficzne dla szczepu są niejednorodnie powiązane z patologią cukrzycy typu 2, co rzuca nowe światło na mechanizmy, poprzez które mikrobiom jelitowy wiąże się z cukrzycą typu 2.