Przełom w badaniach nad starzeniem się: blokowanie IL-11 przedłuża życie i poprawia zdrowie

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature wykorzystano modele myszy oraz różne podejścia farmakologiczne i genetyczne w celu sprawdzenia, czy prozapalne zachowania sygnałowe obejmujące interleukinę (IL)-11, która aktywuje cząsteczki sygnałowe, takie jak kinaza regulowana sygnałami pozakomórkowymi (ERK) i mTORC1, są powiązane ze złym stanem zdrowia i skróconą długością życia.

Badania pokazują, że cechy charakterystyczne starzenia się, takie jak stan zapalny, starzenie się komórek i dysfunkcja mitochondriów, są związane z zaburzeniami w szlakach obejmujących cząsteczki sygnałowe, takie jak ERK, mTORC1, kinaza białkowa aktywowana przez AMP (AMPK) i kinaza serynowo-treoninowa 11 (STK11). Zdrowie metaboliczne starzejących się organizmów jest powiązane z osią AMPK-mTORC1, a hamowanie mTOR u myszy wydłużyło ich życie.

Badania na modelach zwierzęcych, takich jak muszki owocowe, drożdże i robaki, badały wydłużenie życia. Jednak wyniki tych badań nie mogą być bezpośrednio stosowane do poprawy zdrowia, ponieważ wydłużenie życia nie jest równoważne z poprawą zdrowia. Dlatego ważne jest, aby zbadać oddzielnie skutki różnych interwencji na długość życia i zdrowie. Myszy są odpowiednimi modelami w tym względzie, ponieważ wykazują patologie starzenia podobne do tych u ludzi.

Przewlekły jałowy stan zapalny jest cechą charakterystyczną dysfunkcyjnego układu odpornościowego i jedną z kluczowych cech starzenia się. Interwencje ukierunkowane na cytokiny prozapalne mogą pozytywnie wpłynąć na oczekiwaną długość życia i jakość życia.

Naukowcy wysunęli hipotezę, że IL-11, profibrotyczna i prozapalna cytokinina należąca do rodziny cytokin IL-6, może być zaangażowana w patologie związane ze starzeniem się i skróconą długością życia. Hipotezę tę oparli na roli IL-11 w aktywowaniu szlaków ERK-mTORC1 i JAK-STAT3.

W tym badaniu naukowcy wykorzystali modele mysie i hodowle ludzkich hepatocytów. Pierwotne ludzkie hepatocyty hodowano i stymulowano IL-11 przez różne okresy czasu. Supernatanty z tych komórek wykorzystano do testów z wykorzystaniem panelu zapalnego składającego się z 92 białek.

Ludzkie fibroblasty sercowe poddane działaniu immunoglobuliny G (IgG) lub X209, przeciwciała neutralizującego skierowanego przeciwko podjednostce alfa receptora IL11 (IL11RA), wykorzystano również do fenotypowania wysokoprzepustowego.

Do eksperymentów wykorzystano trzy szczepy myszy: myszy z usuniętym genem receptora interleukiny 11 (IL11RA1), myszy z usuniętym genem IL11 i myszy z genem EGFP wstawionym do genu IL11. Myszy te poddano różnym zabiegom, takim jak usunięcie IL-11 i podanie przeciwciał anty-IL-11, i wykorzystano je do oceny parametrów metabolicznych, cech fizjologicznych i długości życia.

Badanie wykazało, że ekspresja IL-11 wzrosła w różnych typach komórek i tkanek u starzejących się myszy oraz że usunięcie genu kodującego IL-11 lub podjednostki alfa-1 receptora IL-11 chroniło myszy przed spadkiem metabolizmu, kruchością i wieloma chorobami występującymi wraz z wiekiem.

Ponadto podanie przeciwciał anty-IL-11 myszom w wieku 75 tygodni lub starszym przez 25 tygodni poprawiło funkcjonowanie mięśni, zwiększyło metabolizm, obniżyło poziom biomarkerów starzenia i zmniejszyło kruchość. Usunięcie genu IL11 wydłużyło życie myszy średnio o 24,9%, a leczenie 75-tygodniowych myszy przeciwciałami anty-IL-11 wydłużyło medianę życia samców i samic odpowiednio o 22,5% i 25%.

Zaobserwowano również, że zahamowanie IL-11 znacząco zmniejszyło występowanie nowotworów i guzów związanych z wiekiem.

Wyniki podkreślają szkodliwą rolę prozapalnej cytokiny IL-11 w długości życia ssaków i jakości życia. Badanie wykazało, że przeciwciała anty-IL-11 poprawiły parametry metaboliczne i funkcję mięśni oraz zmniejszyły częstość występowania raka u myszy. Wyniki te sugerują, że terapeutyczne ukierunkowanie IL-11 może być cenne w terapii nowotworowej i leczeniu włóknieniowych chorób płuc.