Naukowcy odkryli nową ważną przyczynę nieswoistego zapalenia jelit

Naukowcy z Instytutu Francisa Cricka w Londynie odkryli mechanizm genetyczny leżący u podstaw rozwoju nieswoistego zapalenia jelit (IBD) i innych chorób autoimmunologicznych lub zapalnych, a także zidentyfikowali istniejące leki, które mogą oddziaływać na ten szlak.

Poprzednie badania asocjacyjne całego genomu dotyczące IBD i kilku innych chorób zapalnych i autoimmunologicznych zidentyfikowały warianty w określonym regionie genomu związane z tymi schorzeniami. Ich rola w tych chorobach była niejasna, ponieważ ta część genomu była „pustynią genów”, zawierającą niekodujące odcinki DNA. Tam znaleźli odcinek DNA, który zwiększył ilość białek wytwarzanych przez pobliskie geny; ten wzmacniacz był tłumaczony tylko w makrofagach, komórkach odpornościowych o ważnej funkcji w IBD.

Zasadniczo zwiększyło to aktywność genu o nazwie ETS2, genu dość odległego od tego odcinka DNA, który naukowcy odkryli jako niezbędny do niemal wszystkich funkcji zapalnych makrofagów, w tym kilku, które bezpośrednio przyczyniają się do uszkodzenia tkanek w IBD. Zwiększona aktywność ETS2 w makrofagach sprawiła, że wyglądały one jak komórki zapalne u pacjentów z IBD.

Wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature.

Nie ma leków, które bezpośrednio blokują ETS2, ale naukowcy odkryli, że inhibitory MEK — leki, które można stosować w leczeniu raka — oddziaływały na inne części szlaku i zmniejszały stan zapalny w makrofagach i próbkach jelitowych pobranych od pacjentów z NZJ.

Odkrycie to może pomóc w zidentyfikowaniu leków i celów leczenia NZJ, co historycznie było trudne.

Jak IBD funkcjonuje w układzie odpornościowym? Nieswoiste zapalenie jelit (IBD), które obejmuje wrzodziejące zapalenie jelita grubego i chorobę Leśniowskiego-Crohna, powoduje stan zapalny w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do różnych objawów, w tym bólu, biegunki, a rzadziej zaparć, utraty wagi i problemów z wchłanianiem składników odżywczych. Szacuje się, że na całym świecie IBD ma 6 milionów ludzi, a w Stanach Zjednoczonych około 3 milionów ludzi ma tę chorobę, zgodnie z danymi Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Przyczyna leżąca u podstaw nie została ustalona, ale ostatnie badania sugerują związek między genetyką, dietą i mikroflorą jelitową, który może prowadzić do rozwoju IBD.

Tylko około 10% leków na te choroby zapalne lub autoimmunologiczne, które wchodzą w fazę rozwoju klinicznego, jest w pełni zatwierdzonych do leczenia, co według naukowców stojących za artykułem odzwierciedla brak zrozumienia, jak działają te choroby. Skłoniło to ich badania do zbadania, w jaki sposób ścieżki genetyczne mogą przyczyniać się do rozwoju tych chorób.

Ruslan Medzhitov, doktor nauk medycznych i profesor immunobiologii na Yale School of Medicine, powiedział w wywiadzie dla Medical News Today, że odkrycia naukowców stanowią bardzo ważny krok naprzód w identyfikowaniu i zwalczaniu wariantów genetycznych, które mogą powodować IBD i inne problemy zdrowotne.

„Badania poszukujące powiązań genetycznych z konkretną chorobą często znajdują sygnały (warianty genomiczne), które nie odpowiadają żadnym konkretnym genom. To bardzo utrudnia ustalenie, w jaki sposób te warianty wpływają na rozwój choroby. W tym przypadku taki wariant genetyczny był powiązany z obszarem genomu, w którym długi odcinek DNA jest pozbawiony genów (tzw. „pustynia genowa”)”, powiedział Medzhitov.

„W tym badaniu naukowcy byli w stanie odkryć, że ten wariant genetyczny, o którym wiadomo, że jest związany ze zwiększonym ryzykiem nieswoistego zapalenia jelit (IBD), wpływał na region DNA, który kontrolował ekspresję genu (nazywanego ETS2) znajdującego się daleko od wariantu. To pierwsze ważne odkrycie — powiązanie „anonimowej” mutacji ze specyficznym genem. Po drugie, wykazali, że zwiększona ekspresja ETS2 w makrofagach promuje ich funkcje zapalne, co wyjaśnia, w jaki sposób przyczynia się do rozwoju IBD”. — Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, inżynier genetyczny z London Institute of Regeneration, powiedział dla Medical News Today, że chociaż badanie stanowi krok naprzód w zrozumieniu, jak działają choroby zapalne i autoimmunologiczne, konieczne są szersze badania kliniczne potwierdzające wyniki.

„Badanie podkreśla znaczącą rolę genu ETS2 w mediacji stanu zapalnego w makrofagach, szczególnie w kontekście zapalnej choroby jelit (IBD). Poprzez identyfikację specyficznego wzmacniacza w pustyni genowej, który reguluje ETS2, badanie zapewnia głębsze zrozumienie tego, w jaki sposób zmienność genetyczna może przyczyniać się do przewlekłych stanów zapalnych” — powiedział Junluishler.

„Jedną z potencjalnych wad jest to, że eksperymenty w ramach badania były przeprowadzane głównie w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, które mogą nie w pełni odzwierciedlać złożonego środowiska żywego organizmu. Bardziej zróżnicowane i większe próbki mogłyby pomóc potwierdzić wyniki” – dodała.

Czy IBD można zmniejszyć za pomocą istniejących leków? „IBD to złożona choroba, w której wiele genów przyczynia się na różne sposoby. Ta konkretna ścieżka może być istotna dla podgrupy pacjentów z IBD” — powiedział Medzhitov. „Jednak szersze implikacje są takie, że podejścia zastosowane w tym przypadku mogą być stosowane w innych przypadkach, w których warianty genetyczne mają nieznany mechanistyczny związek z chorobą (i nie tylko z IBD)”.

Junluishler powiedziała, że wraz z szerszym zastosowaniem odkryć badaczy, zdolność do zwalczania chorób autoimmunologicznych może znacznie wzrosnąć. Ostrzegła jednak, że delikatna natura takich chorób i ich szlaków w organizmie może sprawić, że leczenie będzie trudniejsze.

„Jeśli te odkrycia okażą się szeroko stosowalne, mogą doprowadzić do nowych terapii ukierunkowanych na ETS2, potencjalnie redukujących stany zapalne skuteczniej i z mniejszą liczbą skutków ubocznych niż obecne metody leczenia. Jednak ukierunkowanie na ETS2 może być trudne i wymaga ostrożnego projektowania, aby uniknąć niezamierzonych skutków dla innych funkcji organizmu” – powiedziała.