Naukowcy odkryli kluczowe zmiany biologiczne związane z wiekiem w latach 40. i 60.

W niedawnym badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature Aging naukowcy z Singapuru i USA przeprowadzili kompleksowe profilowanie kohortowe (n=108) przy użyciu najnowocześniejszych technik multiomicznych w celu zidentyfikowania nieliniowej dynamiki starzenia się człowieka. Kohorta badawcza obejmowała mieszkańców Kalifornii w wieku od 25 do 75 lat, których obserwowano przez okres do 6,8 roku (mediana 1,7 roku).

Badanie wykazało, że tylko 6,6% markerów molekularnych wykazało liniowe zmiany wraz z wiekiem, podczas gdy znaczna część – 81% – wykazała wzorce nieliniowe, podkreślając złożoność procesu starzenia. Analiza markerów molekularnych wykazała, że starzenie się człowieka nie jest procesem liniowym, a dramatyczne zakłócenia niektórych szlaków biologicznych obserwowano około 44. i 60. roku życia, takich jak metabolizm alkoholu i lipidów w wieku 40 lat oraz metabolizm węglowodanów i regulacja odpornościowa w wieku 60 lat. Odkrycia te zapewniają bezprecedensowy wgląd w szlaki biologiczne i molekularne związane ze starzeniem się człowieka i stanowią znaczący krok naprzód w identyfikacji interwencji terapeutycznych przeciwko przewlekłym chorobom związanym z wiekiem.

Starzenie się definiuje się jako spadek funkcji fizjologicznych związany z wiekiem, co wiąże się z ryzykiem wystąpienia i rozwojem chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca, neurodegeneracja, rak i choroby układu krążenia.

Ostatnie badania wykorzystujące nowoczesne technologie omics o wysokiej przepustowości oparte na systemach pokazują, że wbrew wcześniejszym przekonaniom starzenie się nie jest procesem liniowym. W badaniu wykorzystano transkryptomikę, proteomikę, metabolomikę i analizę mikrobiomu, aby zbadać złożoność starzenia się na poziomie molekularnym. Pewne progi wiekowe mogą służyć jako kluczowe momenty odpowiadające istotnym nieliniowym zmianom w metabolizmie i profilach molekularnych. Na przykład choroby neurodegeneracyjne i choroby sercowo-naczyniowe wykazują znaczące szczyty częstości występowania w populacji około 40. i 60. roku życia.

Pomimo tej stosunkowo nowej wiedzy, literatura do tej pory skupiała się na biologii starzenia się, zakładając, że starzenie się jest procesem liniowym. Takie podejście mogło przesłonić mechanistyczne spostrzeżenia potrzebne do opracowania interwencji terapeutycznych przeciwko chorobom związanym z wiekiem, utrudniając osiągnięcie wydłużenia ludzkiego życia i zdrowia w podeszłym wieku.

Celem tego badania było wypełnienie tej luki w literaturze poprzez zastosowanie zestawu głębokich metod profilowania multi-omicznego w celu zbadania specyficznych zmian w szlakach biologicznych i molekularnych związanych z różnymi grupami wiekowymi dorosłych. Badanie przeprowadzono na kohorcie zdrowych dorosłych ochotników z Kalifornii, USA, w wieku od 25 do 75 lat. Uczestnicy kwalifikowali się do badania bez historii klinicznej chorób przewlekłych, takich jak anemia, choroby układu krążenia, nowotwory, zaburzenia psychiczne lub operacja bariatryczna.

Podczas zbierania danych wyjściowych wykonano zmodyfikowany test supresji insuliny, test glikemii na czczo i test hemoglobiny A1C (HbA1C), aby określić insulinooporność, cukrzycę i średnie poziomy glukozy u uczestników. Ponadto wskaźnik masy ciała (BMI) uczestników został zarejestrowany na początku badania i podczas obserwacji.

Badanie objęło 108 uczestników (51,9% kobiet) w wieku od 25 do 75 lat (mediana 55,7). Uczestnicy dostarczali próbki do danych multiomicznych co 3-6 miesięcy (mediana obserwacji wynosiła 1,7 roku, maksymalnie 6,8 roku). Ta rygorystyczna analiza podłużna pozwoliła badaczom uchwycić zarówno liniowe, jak i nieliniowe zmiany molekularne związane ze starzeniem się. Wyniki multiomiczne podkreśliły znaczenie podejść nieliniowych do charakteryzowania biologicznego starzenia się, pokazując, że z badanych cząsteczek tylko 6,6% wykazało liniowe zmiany związane z wiekiem, podczas gdy 81% wykazało wzorce nieliniowe.

Te wzorce molekularne były niezwykle spójne we wszystkich siedmiu badaniach multi-omicznych, co sugeruje głębokie implikacje biologiczne. Podejście do grupowania trajektorii, stosowane do grupowania cząsteczek według ich podobieństwa czasowego, ujawniło obecność trzech odrębnych klastrów (klasterów 5, 2 i 4).

Pierwszy obejmował moduł transkryptomiki związany z mRNA i autofagią, który wykazał gwałtowny wzrost około 60. roku życia. Ta ścieżka utrzymuje homeostazę komórkową i wykazuje zwiększone ryzyko chorób związanych ze starzeniem się. Drugi klaster obejmował ścieżkę metabolizmu fenyloalaniny, obejmującą poziom glukozy w surowicy/osoczu i poziom azotu mocznikowego we krwi, który znacznie wzrasta około 60. roku życia, wskazując na spadek funkcji nerek i zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Trzeci klaster obejmował ścieżki związane z metabolizmem kofeiny i biosyntezą nienasyconych kwasów tłuszczowych, które są ważne dla zdrowia układu sercowo-naczyniowego.

Aby lepiej zrozumieć szczyty mikrobiomu i dysregulacji cząsteczkowej podczas starzenia, naukowcy zastosowali zmodyfikowany algorytm analizy przesuwnego okna ekspresji różnicowej (DE-SWAN). Wyniki analizy podkreślają obecność dwóch odrębnych szczytów (grzbietów) odpowiadających wiekowi około 40 i 60 lat, co było spójne we wszystkich profilach multiomicznych (szczególnie proteomicznych). Moduły pierwszego szczytu były ściśle związane z metabolizmem alkoholu i lipidów, podczas gdy moduły drugiego szczytu były związane z zaburzeniami układu odpornościowego, funkcją nerek i metabolizmem węglowodanów.

Niniejsze badanie podkreśla wysoce nieliniową naturę procesów biologicznych i molekularnych związanych ze starzeniem się człowieka, co wykazano w siedmiu różnych badaniach multi-omicznych. Badanie jest godne uwagi, ponieważ dodatkowo identyfikuje specyficzne wzorce procesu starzenia, które gwałtownie wzrastają około 40. i 60. roku życia, co odpowiada biologicznie istotnej dysregulacji metabolizmu alkoholu i lipidów (w wieku 40 lat) oraz dysfunkcji układu odpornościowego, funkcji nerek i metabolizmu węglowodanów (w wieku 60 lat).

„Te bogate dane multi-omiczne i podejście zapewniają głębsze zrozumienie złożonych procesów starzenia się, co naszym zdaniem dodaje wartości istniejącym badaniom. Jednak konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić i rozszerzyć te ustalenia, być może wykorzystując większe kohorty, aby uchwycić pełną złożoność starzenia się”.