Analiza proteomiczna ujawnia trajektorie starzenia się 13 ludzkich narządów

Międzynarodowy zespół badaczy pod przewodnictwem Chińskiej Akademii Nauk stworzył proteomiczny atlas starzenia się człowieka oparty na 13 organach, identyfikujący tkankowo-specyficzne zegary biologiczne, zaburzenia synchronizacji transkryptomu i proteomu oraz wydzielane białka, które mogą przyspieszać ogólnoustrojowe pogorszenie stanu zdrowia.

Kontekst: Dlaczego to takie ważne?

Starzenie się narządów jest kluczowym czynnikiem podatności na choroby przewlekłe. Wcześniej koncentrowano się na białkach osocza i metylacji DNA, ale systematyczne mapowanie starzenia się białek w różnych narządach nie zostało przeprowadzone. Nowy atlas proteomiczny wypełnia tę lukę.

Co zrobili badacze

• W artykule zatytułowanym „Kompleksowe profile ludzkiego proteomu w ciągu 50 lat życia ujawniają trajektorie i sygnatury starzenia” ( czasopismo Cell ) naukowcy przeprowadzili wielotkankową analizę proteomiczną obejmującą pięć dekad dorosłego życia.
• Przeanalizowano próbki pochodzące od 76 osób w wieku od 14 do 68 lat: łącznie 516 próbek tkanek + osocze.
• Zastosowano profilowanie metodą spektrometrii masowej o wysokiej precyzji i równoległą analizę transkryptomową.

Kluczowe wyniki

Dane ilościowe:

• Zmierzono ponad 12 700 białek z układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego, odpornościowego, endokrynologicznego, oddechowego, skórnego i mięśniowo-szkieletowego.
• Dominowały białka jądrowe i mitochondrialne, zwłaszcza w tkankach o dużej aktywności metabolicznej.

Zerwanie połączenia między RNA i białkami:

• We wszystkich narządach wraz z wiekiem obserwuje się spadek korelacji między poziomami mRNA i białka, zwłaszcza w śledzionie, węzłach chłonnych i mięśniach.
• Zmniejszyła się także liczba białek odpowiedzialnych za syntezę, składanie i wykorzystywanie: podjednostek rybosomalnych, białek opiekuńczych itp.

Triada białkowa starzenia:

• Wykryto gromadzenie się białek amyloidowych (SAA1, SAA2), immunoglobulin i czynników dopełniacza.
• Autorzy opisali oś amyloid-immunoglobulina-dopełniacz, która napędza stan zapalny i wskazuje na załamanie się kontroli jakości białek w komórkach oraz jego związek z problemami ogólnoustrojowymi.

Zegar biologiczny i starzenie się poszczególnych narządów

• Skonstruowano zegar proteomiczny w celu oszacowania wieku biologicznego różnych tkanek (za pomocą regresji sieci elastycznej).
• Dokładność prognozy: współczynniki Spearmana od 0,74 do 0,95.
• TIMP3 (inhibitor metaloproteinaz) – został uwzględniony w 9 modelach narządowo-specyficznych.
• Najbardziej widoczne zmiany zachodzą w aorcie, zwłaszcza pomiędzy 45. a 55. rokiem życia.

Wydzielane białka i interakcje międzyorganowe

• Zidentyfikowano białka, które przyspieszają starzenie się na poziomie ogólnoustrojowym.
• CXCL12, chemokina związana z SASP (fenotypem wydzielniczym starzejącym się), została zwiększona w 9 tkankach.
• Wraz z wiekiem aorta, śledziona i nadnercza stały się głównymi źródłami komunikacji międzynarządowej.

„Senohab” jest źródłem sygnałów starzenia:

• Zidentyfikowano 24 pary ligand-receptor osocza związane ze starzejącymi się komórkami.
• Aortę nazywa się „senohubem” – węzłem centralnym, który inicjuje starzenie się narządów.

Przykłady cząsteczek inicjatorów

• GAS6 (ligand receptora TAM):

• Z wiekiem gromadzi się w osoczu i aorcie.
• Powoduje starzenie się komórek śródbłonka i mięśni gładkich, stany zapalne i zaburzenia angiogenezy.
• U myszy, którym wstrzyknięto GAS6, stwierdzono zapalenie naczyń, zmniejszoną aktywność fizyczną i zwyrodnienie tkanek.

• GPNMB:

• Spowodowało to również pojawienie się markerów starzenia, stanów zapalnych, zmniejszoną migrację komórek i zdolność do angiogenezy.
• U myszy nastąpiło pogorszenie funkcji motorycznych i zwiększenie stanu zapalnego naczyń.

Dodatkowe obserwacje

• Ogólna niestabilność epigenetyczna;
• Skoordynowany spadek funkcji mitochondriów;
• Remodelowanie kompleksów białkowych;
• Wczesnym sygnałem starzenia są nadnercza.

Wniosek

Badanie wykazało, że tkanki naczyniowe działają jako czujniki i przekaźniki starzenia, a wydzielane białka (takie jak GAS6 i GPNMB) działają jako molekularne czynniki starzenia się narządów.

Powstały proteomiczny atlas starzenia się jest źródłem informacji, które może doprowadzić do opracowania nowych podejść w diagnostyce wieku biologicznego, profilaktyce i leczeniu chorób związanych z wiekiem.