Naukowcy usunęli zmutowany gen powodujący szybkie starzenie się u dzieci za pomocą nożyczek RNA

Dzieci, u których już w wieku 1–2 lat pojawiają się głębokie zmarszczki, zahamowanie wzrostu oraz szybkie starzenie się kości i naczyń krwionośnych, mogą cierpieć na zespół progerii Hutchinsona-Gilforda (HGPS), rzadką i nieuleczalną chorobę genetyczną, która dotyka około jedną na osiem milionów osób. Średnia długość życia takich pacjentów wynosi zaledwie 14,5 roku, a obecnie nie ma leczenia, które pozwoliłoby na całkowite wyleczenie tej choroby.

Jedyny zatwierdzony przez FDA lek na progerię, lonafarnib (Zokinvy), jest niezwykle drogi: kosztuje około 1,4 miliarda wonów południowokoreańskich (około 1 miliona dolarów) na dawkę i zapewnia jedynie niewielkie wydłużenie życia o 2,5 roku. Leczenie często wymaga skojarzenia z innymi lekami i wiąże się z poważnymi skutkami ubocznymi, co podkreśla pilną potrzebę opracowania skuteczniejszych i bezpieczniejszych terapii.

Zespół badawczy pod kierownictwem dr. Sung-Wooka Kima z Centrum Zasobów Zwierząt Nowej Generacji, Koreańskiego Instytutu Nauk Biologicznych i Biotechnologii (KRIBB), z powodzeniem opracował pierwszą na świecie precyzyjną terapię progerii ukierunkowaną na RNA, opartą na technologii regulacji genów nowej generacji. Ich innowacyjne podejście pozwala na selektywną eliminację chorobotwórczych transkryptów RNA, zachowując jednocześnie funkcje prawidłowych genów, co znacząco poprawia bezpieczeństwo i otwiera nowe możliwości leczenia. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „ Molecular Therapy”.

Co jest przyczyną progerii?

Zespół HGPS jest spowodowany pojedynczą mutacją w genie LMNA, która powoduje produkcję progeryny, toksycznego, nieprawidłowego białka. Progeryna zaburza strukturę błony jądrowej komórek, przyspieszając starzenie się komórek i powodując objawy podobne do przedwczesnego starzenia: kruchość kości, stwardnienie naczyń krwionośnych i ostatecznie niewydolność ważnych narządów.

Nowe podejście: „molekularne nożyczki” przeciwko progerynie

Aby temu przeciwdziałać, zespół dr. Kima opracował „molekularne nożyczki” sterowane za pomocą RNA, oparte na RfxCas13d, w połączeniu ze specjalnie stworzonym przewodnikiem RNA (gRNA), który rozpoznaje progerynę.

Ta precyzyjna technologia rozróżnia zmutowane i normalne RNA, umożliwiając selektywne niszczenie progeryny bez uszkadzania zdrowego białka laminy A.

W przeciwieństwie do tradycyjnych technik edycji genomu, takich jak CRISPR-Cas9, które trwale zmieniają DNA i niosą ze sobą ryzyko wprowadzenia błędów poza regionem docelowym, metoda ukierunkowana na RNA działa tymczasowo, nie wpływa na DNA i potencjalnie jest odwracalna w przypadku wystąpienia niepożądanych skutków.

Wyniki w modelu myszy

Zastosowanie tej metody u myszy z mutacją progerii pozwoliło na uzyskanie znacznej odwracalności objawów choroby, w tym:

• Wypadanie włosów
• Zanik skóry
• Krzywizna kręgosłupa
• Zaburzenia ruchowe

Zwierzęta wyzdrowiały również:

• Masa ciała
• Funkcja narządów rozrodczych
• Stan serca i mięśni

Pod względem wyglądu i biomarkerów leczone myszy były podobne do zdrowych zwierząt kontrolnych.

Potencjał wykraczający poza progerię

Co więcej, badanie wykazało, że poziom progeryny jest naturalnie podwyższony w starzejących się komórkach skóry ludzkiej, a wykorzystanie nowej technologii ukierunkowanej na RNA pomogło opóźnić niektóre oznaki starzenia się tych komórek.

Uniwersalna platforma dla medycyny przyszłości

Dr Sung-Wook Kim, główny autor badania, powiedział:

„Ta technologia ma zastosowanie nie tylko w zespole progerii Hutchinsona-Gilforda, ale ma również potencjał terapeutyczny w ponad 15% chorób genetycznych spowodowanych błędami edycji RNA. Oczekujemy, że rozwinie się w uniwersalną platformę do zastosowania w leczeniu chorób związanych z wiekiem, nowotworów i chorób neurodegeneracyjnych”.