Najczęściej rzekomobłoniaste zapalenie jelit rozwija się pod wpływem długotrwałego stosowania antybiotyków ampicyliny, linkomycyny, klindamycyny, cefalosporyn, rzadziej - penicyliny, erytromycyny, chloramfenikolu, tetracykliny. Clostridium difficile to przetrwalnikująca pałeczka Gram-dodatnia beztlenowa, która jest zdolna do wytwarzania dwóch rodzajów egzotoksyn: toksyny A i toksyny B. Istnieją cztery główne przyczyny rzekomobłoniastego zapalenia jelit związanego z C. difficile.