Cholestaza

Cholestaza to zastój i zmniejszenie przepływu żółci do dwunastnicy z powodu zaburzenia jej wydalania z powodu procesu patologicznego w dowolnym obszarze od hepatocytu do brodawki Vatera. Długotrwała cholestaza prowadzi do rozwoju marskości żółciowej wątroby w ciągu kilku miesięcy lub lat. Powstaniu marskości nie towarzyszą gwałtowne zmiany w obrazie klinicznym. Rozpoznanie marskości żółciowej jest morfologiczne, ustalane w obecności zregenerowanych węzłów w wątrobie i takich objawów marskości jak encefalopatia wątrobowa lub zatrzymanie płynów w organizmie.

Z funkcjonalnego punktu widzenia cholestaza oznacza zmniejszenie przepływu żółci przez kanaliki nerkowe, wydalania wody i anionów organicznych (bilirubiny, kwasów żółciowych) przez wątrobę.

Morfologicznie cholestaza oznacza gromadzenie się żółci w hepatocytach i przewodach żółciowych.

Klinicznie cholestaza oznacza zatrzymanie we krwi składników normalnie wydalanych z żółcią. Stężenie kwasów żółciowych w surowicy krwi wzrasta. Objawy kliniczne obejmują swędzenie skóry (nie zawsze), zwiększone poziomy fosfatazy alkalicznej (izoenzymu żółciowego) i GGT w surowicy.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Przyczyny cholestazy

Niedrożność przepływu żółci może wystąpić na każdym poziomie, od przewodów wewnątrzwątrobowych do brodawki Vatera. Przyczyny cholestazy wewnątrzwątrobowej obejmują zapalenie wątroby, toksyczność leków i alkoholową chorobę wątroby. Rzadsze przyczyny obejmują pierwotną marskość żółciową wątroby, cholestazę ciążową i przerzutowego raka.

Przyczyny cholestazy poza wątrobą obejmują kamienie dróg żółciowych i raka trzustki. Do rzadszych przyczyn należą zwężenia dróg żółciowych (zwykle związane z poprzednią operacją), rak dróg żółciowych, zapalenie trzustki, torbiel rzekomą trzustki i stwardniające zapalenie dróg żółciowych.

Przyczyny cholestazy

[ 5 ], [ 6 ]

Jak rozwija się cholestaza?

Mechanizmy cholestazy są złożone, nawet przy niedrożności mechanicznej. Mechanizmy patofizjologiczne odzwierciedlają brak składników żółci (najważniejsze bilirubiny, soli żółciowych i lipidów) w jelicie i ich wchłanianie zwrotne, co prowadzi do ich przedostania się do krążenia ogólnego. Stolec jest często odbarwiony z powodu niskiego spożycia bilirubiny do jelita. Brak soli żółciowych może prowadzić do złego wchłaniania, powodując biegunkę tłuszczową i niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (zwłaszcza A, K i D); niedobór witaminy K może prowadzić do obniżenia poziomu protrombiny. W długotrwałej cholestazie, współistniejące złe wchłanianie witaminy D i wapnia może powodować osteoporozę lub osteomalację.

Zaburzony przepływ bilirubiny powoduje mieszaną hiperbilirubinemię. Część bilirubiny sprzężonej przedostaje się do moczu, nadając mu ciemny kolor. Wysokie poziomy soli żółciowych krążących we krwi mogą być odpowiedzialne za świąd. Podwyższone poziomy cholesterolu i fosfolipidów powodują hiperlipidemię pomimo złego wchłaniania tłuszczu (jest to ułatwione przez zwiększoną syntezę w wątrobie i zmniejszoną estryfikację cholesterolu w osoczu krwi); poziomy trójglicerydów nie zmieniają się znacząco. Lipidy krążą we krwi jako specjalne, nietypowe lipoproteiny o niskiej gęstości zwane lipoproteiną X.

Patogeneza cholestazy

Niezacholestatyczna sprzężona hiperbilirubinemia

Zaburzenia metabolizmu bilirubiny powodujące hiperbilirubinemię sprzężoną bez cholestazy są bezobjawowe i bez powikłań, z wyjątkiem żółtaczki. W przeciwieństwie do niesprzężonej hiperbilirubinemii w zespole Gilberta, bilirubina może pojawić się w moczu. Poziomy aminotransferazy i fosfatazy alkalicznej pozostają w granicach normy. Nie jest wymagane leczenie.

Objawy cholestazy

Zespół Dubina-Johnsona

To rzadkie autosomalne recesywne zaburzenie powoduje wadliwe wydalanie glukuronidu bilirubiny. Choroba jest zwykle diagnozowana na podstawie biopsji wątroby; wątroba jest silnie pigmentowana w wyniku wewnątrzkomórkowego gromadzenia się substancji przypominającej melaninę, ale wątroba jest poza tym histologicznie prawidłowa.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Zespół rotora

Jest to rzadkie schorzenie, którego obraz kliniczny jest podobny do zespołu Dubina-Johnsona, ale nie obserwuje się w nim pigmentacji wątroby. Występują jednak inne, subtelne różnice metaboliczne.

Hiperbilirubinemia niesprzężona to zaburzenie metabolizmu bilirubiny polegające na jej zwiększonej syntezie lub zaburzonym sprzęganiu.

Hemoliza

Hemoliza czerwonych krwinek jest najczęstszą i klinicznie ważną przyczyną zwiększonej syntezy bilirubiny. Chociaż zdrowa wątroba może wiązać nadmiar bilirubiny, hemoliza może prowadzić do niekontrolowanego wzrostu bilirubiny. Jednak nawet przy rozległej hemolizie, bilirubina w surowicy rzadko osiąga wartości większe niż 5 mg/dl (> 86 μmol/l). Jednak hemoliza związana z chorobą wątroby może powodować znaczny wzrost poziomu bilirubiny; w takich przypadkach upośledzone jest również wydalanie żółci przez przewody, co czasami prowadzi do sprzężonej hiperbilirubinemii.

Zespół Gilberta

Uważa się, że zespół Gilberta jest bezobjawowym zaburzeniem z łagodną nieskoniugowaną hiperbilirubinemią przez całe życie; może być mylony z przewlekłym zapaleniem wątroby lub innymi chorobami wątroby. Zespół Gilberta występuje u 5% populacji. Istnieje historia rodzinna, ale jasny wzór dziedziczenia jest trudny do ustalenia.

Patogeneza obejmuje zespół złożonych zaburzeń metabolizmu bilirubiny w wątrobie. W tym przypadku aktywność glukuronylotransferazy jest zmniejszona, chociaż nie tak znacząco jak w zespole Criglera-Najjara typu II. U wielu pacjentów występuje również nieznacznie przyspieszone niszczenie czerwonych krwinek, ale nie wyjaśnia to hiperbilirubinemii. Struktura histologiczna wątroby mieści się w granicach normy.

Zespół Gilberta najczęściej wykrywa się przypadkowo u młodych dorosłych, gdy stwierdza się podwyższony poziom bilirubiny, który zwykle mieści się w zakresie od 2 do 5 mg/dl (34–86 µmol/l) i ma tendencję do wzrostu w okresie postu i stresu.

Zespół Gilberta należy odróżnić od zapalenia wątroby poprzez badanie frakcji bilirubiny, które wykazują przewagę bilirubiny nieskoniugowanej, prawidłowe testy czynności wątroby i brak bilirubiny w moczu. Brak anemii i retikulocytozy pomaga wykluczyć hemolizę. Nie jest wymagane żadne specyficzne leczenie.

Zespół Criglera-Najjara

Jest to rzadki, dziedziczny zespół spowodowany niedoborem enzymu glukuronylotransferazy. Pacjenci z chorobą typu I (całkowitą) dziedziczoną autosomalnie recesywnie mają wyraźną hiperbilirubinemię. Zazwyczaj umierają z powodu żółtaczki jąder podkorowych mózgu do 1 roku życia, ale mogą przeżyć do wieku dorosłego. Leczenie obejmuje napromieniowanie ultrafioletowe i przeszczep wątroby. Pacjenci z chorobą typu II (częściową) dziedziczoną autosomalnie dominująco (o zmiennej penetracji) mają mniej ciężką hiperbilirubinemię [< 20 mg/dl (< 342 μmol/l)]. Zazwyczaj przeżywają do wieku dorosłego bez zaburzeń neurologicznych. Fenobarbital (1,5-2,0 mg/kg doustnie 3 razy dziennie) może być skuteczny, ponieważ indukuje enzymy mikrosomalne hepatocytów.

Pierwotna hiperbilirubinemia z powodu przecieku jest rzadką, rodzinną, łagodną chorobą związaną z nadprodukcją wcześnie znakowanej bilirubiny.

Klasyfikacja cholestazy

Cholestazę dzielimy na zewnątrz- i wewnątrzwątrobową, a także ostrą i przewlekłą.

Cholestaza zewnątrzwątrobowa występuje w przypadku mechanicznej niedrożności dróg żółciowych, zwykle poza wątrobą; jednak niedrożność spowodowana rakiem wnęki dróg żółciowych naciekający główne przewody wewnątrzwątrobowe może również zostać wliczona do tej grupy. Najczęstszą przyczyną cholestazy zewnątrzwątrobowej jest kamień przewodu żółciowego; inne przyczyny obejmują raka trzustki i brodawki, łagodne zwężenia przewodów i raka dróg żółciowych.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnostyka cholestazy

Ocena opiera się na historii, badaniu fizykalnym i testach diagnostycznych. Diagnostyka różnicowa między przyczynami wewnątrzwątrobowymi i zewnątrzwątrobowymi ma ogromne znaczenie.

Cholestaza powoduje żółtaczkę, ciemny mocz, odbarwione stolce i uogólniony świąd. Jeśli cholestaza jest przewlekła, może rozwinąć się zwiększone krwawienie (z powodu złego wchłaniania witaminy K) lub ból kości (z powodu osteoporozy z powodu złego wchłaniania witaminy D i wapnia). Ból brzucha i objawy ogólne (np. anoreksja, wymioty, gorączka) odzwierciedlają przyczynę leżącą u podłoża i nie są objawami samej cholestazy. Dowody zapalenia wątroby spowodowane nadużywaniem alkoholu lub leków, które mogą powodować cholestazę, sugerują cholestazę wewnątrzwątrobową. Obustronna kolka lub ból typowy dla choroby trzustki (np. raka trzustki) sugerują cholestazę zewnątrzwątrobową.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Badanie fizyczne

Przewlekłej cholestazie może towarzyszyć ciemna pigmentacja skóry, przetarcia (spowodowane świądem) lub złogi lipidowe (ksantelazy lub ksantomy). Objawy przewlekłej choroby wątrobowokomórkowej (np. pajączki, splenomegalia, wodobrzusze) sugerują cholestazę wewnątrzwątrobową. Objawy zapalenia pęcherzyka żółciowego sugerują cholestazę zewnątrzwątrobową.

Badania laboratoryjne

Niezależnie od etiologii, charakterystyczny wzrost poziomu fosfatazy alkalicznej odzwierciedla zwiększoną syntezę, a nie zmniejszone wydalanie. Poziomy aminotransferazy są zwykle umiarkowanie podwyższone. Poziomy bilirubiny są zmienne. Aby wyjaśnić przyczynę podwyższonego poziomu fosfatazy alkalicznej, pod warunkiem, że inne testy wątrobowe mieszczą się w granicach normy, konieczne jest określenie poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT). Jeśli podejrzewa się niewydolność wątroby, konieczne jest określenie PT (zwykle stosuje się INR). Niestety, ani poziom fosfatazy alkalicznej i GGT, ani poziom bilirubiny nie odzwierciedlają przyczyny cholestazy.

Inne badania laboratoryjne mogą czasami pomóc wyjaśnić przyczynę cholestazy. Podwyższone aminotransferazy sugerują nieprawidłowości hepatocytarne, ale często są podwyższone w cholestazie pozawątrobowej, szczególnie w ostrej niedrożności przewodu żółciowego wspólnego spowodowanej kamieniem. Podwyższone stężenie amylazy w surowicy jest niespecyficzne, ale sugeruje całkowitą niedrożność przewodu żółciowego wspólnego. Korekcja przedłużonego PT lub INR po podaniu witaminy K sugeruje niedrożność pozawątrobową, ale może to również wystąpić w nieprawidłowościach hepatocytarnych. Wykrycie przeciwciał przeciwmitochondrialnych jest definitywne w pierwotnej marskości żółciowej.

Badania instrumentalne dróg żółciowych są obowiązkowe. Ultrasonografia, TK i MRI mogą ujawnić poszerzenie przewodu żółciowego wspólnego, które zwykle występuje kilka godzin po wystąpieniu objawów niedrożności mechanicznej. Wyniki tych badań mogą ustalić przyczynę niedrożności; ogólnie rzecz biorąc, kamienie żółciowe są dobrze diagnozowane za pomocą ultrasonografii, a zmiany trzustki za pomocą TK. Ultrasonografia jest zwykle preferowana ze względu na niższy koszt i brak promieniowania jonizującego. Jeśli ultrasonografia ujawnia niedrożność pozawątrobową, ale nie jej przyczynę, wskazane jest bardziej informatywne badanie, zwykle endoskopowe lub cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (ERCP, MRCP). Diagnostyczna laparoskopia lub laparotomia jest rzadko stosowana, tylko w przypadku postępu niedrożności pozawątrobowej i gdy nie można ustalić przyczyny innymi metodami instrumentalnymi. Biopsja wątroby jest wskazana, jeśli podejrzewa się cholestazę wewnątrzwątrobową, jeśli rozpoznanie nie zostało ustalone za pomocą nieinwazyjnych metod diagnostycznych. Ponieważ zabieg ten wiąże się z uszkodzeniem dróg żółciowych, co może prowadzić do zapalenia otrzewnej, przed biopsją (za pomocą ultrasonografii lub tomografii komputerowej) należy wykluczyć poszerzenie dróg żółciowych.

Diagnostyka cholestazy

Leczenie cholestazy

Pozawątrobowa niedrożność dróg żółciowych wymaga mechanicznej dekompresji. W innych przypadkach konieczne jest leczenie przyczyny, objawów i powikłań (np. złego wchłaniania witamin).

Dekompresja dróg żółciowych zwykle wymaga laparotomii, endoskopii (np. w celu usunięcia kamieni z przewodu) lub umieszczenia stentów i drenażu w przypadku zwężeń i częściowej niedrożności. W przypadku niedrożności spowodowanej nieoperacyjnym nowotworem złośliwym stent jest zwykle umieszczany przez wątrobę lub endoskopowo, aby zapewnić odpowiedni drenaż.

Leczenie cholestazy

Świąd zwykle ustępuje po usunięciu przyczyny cholestazy lub po podaniu cholestyraminy 2-8 g doustnie dwa razy dziennie. Cholestyramina wiąże sole żółciowe w jelicie. Jednak cholestyramina jest nieskuteczna w przypadku całkowitej niedrożności dróg żółciowych. Jeśli dysfunkcja hepatocytów nie jest poważna, hipoprotrombinemia jest zwykle kompensowana przez suplementację witaminą K. Suplementacja wapnia i witaminy D, z bisfosfonianem lub bez, tylko nieznacznie spowalnia postęp osteoporozy w długotrwałej i nieodwracalnej cholestazie. Suplementacja witaminą A zapobiega niedoborom, a objawy ciężkiej biegunki tłuszczowej można zminimalizować, zastępując tłuszcz w diecie trójglicerydami (średniołańcuchowymi).