Zakażenia układu oddechowego aktywują uśpione komórki raka piersi w płucach

Naukowcy z University of Colorado Anschutz Medical Campus, Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) i Uniwersytetu w Utrechcie znaleźli pierwsze bezpośrednie dowody na to, że powszechne infekcje dróg oddechowych, w tym COVID-19 i grypa, mogą „obudzić” uśpione komórki raka piersi, które rozprzestrzeniły się do płuc, tworząc warunki do pojawienia się nowych guzów przerzutowych.

Wyniki badań, opublikowane w czasopiśmie Nature, uzyskano na myszach i potwierdzają je badania wykazujące zwiększoną śmiertelność i występowanie przerzutów do płuc u osób, które przeżyły nowotwór i zostały zakażone wirusem SARS-CoV-2, wywołującym COVID-19.

„Nasze odkrycia sugerują, że osoby, które chorowały na raka, mogą odnieść korzyści ze stosowania środków ostrożności chroniących przed wirusami układu oddechowego, takich jak szczepienia (jeśli są dostępne), oraz omawiania potencjalnych zagrożeń z lekarzami” – powiedział dr Julio Aguirre-Guiso, współautor badania, dyrektor Cancer Sleep Institute w MECCC, profesor biologii komórki, onkologii i medycyny oraz kierownik Katedry Badań nad Rakiem im. Rose Falkenstein w Albert Einstein College of Medicine.

Badaniem kierował dr James DeGregory, zastępca dyrektora Centrum Onkologicznego Uniwersytetu Kolorado. Współprowadzącymi byli dr Mercedes Rincon (CU Anschutz) i dr Roel Verheulen (Uniwersytet w Utrechcie, Holandia i Imperial College London).

„To złożone i wielodyscyplinarne badanie, które wymagało wysiłku całego zespołu” – powiedział dr DeGregori.

Budzenie „uśpionych komórek” u myszy

Przed tym badaniem istniały pewne dowody na to, że procesy zapalne mogą „budzić” rozsiane komórki nowotworowe (DCC). Są to komórki, które oderwały się od guza pierwotnego i rozprzestrzeniły się do odległych narządów, często pozostając w stanie uśpienia przez długi czas.

„Podczas pandemii COVID-19 pojawiły się pojedyncze doniesienia sugerujące możliwy wzrost śmiertelności z powodu nowotworów, co wzmacnia hipotezę, że silny stan zapalny może sprzyjać aktywacji uśpionych komórek DCC” – powiedział dr Aguirre-Guiso, który kieruje również Programem Badań Mikrośrodowiska Guzów i Przerzutów w MECCC.

Naukowcy przetestowali tę hipotezę, wykorzystując unikalne mysie modele przerzutowego raka piersi opracowane w laboratorium dr Aguirre-Guiso. Modele te obejmują uśpione DCC w płucach, a zatem ściśle odzwierciedlają ważny aspekt choroby u ludzi.

Myszy były narażone na działanie wirusa SARS-CoV-2 lub wirusa grypy. W obu przypadkach infekcje dróg oddechowych doprowadziły do pobudzenia uśpionych komórek DCC w płucach, co spowodowało masowy wzrost komórek przerzutowych w ciągu kilku dni od zakażenia i pojawienie się ognisk przerzutowych w ciągu dwóch tygodni.

„Uśpione komórki nowotworowe są jak żar pozostały po niedogasłym ognisku, a wirusy układu oddechowego jak silny wiatr rozdmuchujący płomienie” – powiedział dr DeGregori.

Analiza molekularna wykazała, że aktywacja uśpionych DCC jest wyzwalana przez interleukinę-6 (IL-6), białko uwalniane przez komórki układu odpornościowego w odpowiedzi na infekcję lub uraz.

„Odkrycie IL-6 jako kluczowego mediatora wybudzania komórek DCC ze stanu uśpienia sugeruje, że stosowanie inhibitorów IL-6 lub innych ukierunkowanych immunoterapii może zapobiegać nawrotom przerzutów po zakażeniu wirusowym lub je łagodzić” – powiedział dr Aguirre-Guiso.

Dwa badania populacyjne potwierdzają również ryzyko dla ludzi

Pandemia COVID-19 stworzyła wyjątkową okazję do zbadania wpływu wirusów układu oddechowego (w tym przypadku SARS-CoV-2) na progresję raka. Zespół przeanalizował dwa duże zbiory danych i znalazł potwierdzenie swojej hipotezy: infekcje układu oddechowego u pacjentów w remisji są związane z progresją przerzutów.

W pierwszym badaniu wykorzystano brytyjski Biobank, populacyjną kohortę liczącą ponad 500 000 uczestników, z których część zdiagnozowano już przed pandemią. Naukowcy z Uniwersytetu w Utrechcie i Imperial College London sprawdzili, czy zakażenie COVID-19 zwiększa ryzyko zgonu z powodu nowotworu u tych osób. Skupili się na osobach, które przeżyły chorobę nowotworową i u których zdiagnozowano ją co najmniej pięć lat przed pandemią, co oznaczało, że prawdopodobnie znajdowały się w remisji. Spośród nich 487 osób uzyskało pozytywny wynik testu na COVID-19 i zostało dopasowanych do 4350 osób z grupy kontrolnej, u których wynik testu był negatywny.

Po wykluczeniu pacjentów, którzy zmarli na COVID-19, naukowcy odkryli, że u pacjentów onkologicznych, którzy przeszli COVID-19, ryzyko zgonu z powodu nowotworu było prawie dwukrotnie wyższe niż u osób, które nie przeszły COVID-19.

„Efekt ten był najbardziej widoczny w pierwszym roku po zakażeniu” – powiedział dr Verheulen. Szybki postęp nowotworu u ludzi odpowiadał gwałtownemu wzrostowi uśpionych komórek nowotworowych obserwowanemu w modelach zwierzęcych.

W drugim badaniu populacyjnym, wykorzystującym bazę danych Flatiron Health (USA), badacze Junxiao Hu i Dexiang Gao przeanalizowali dane pacjentek z rakiem piersi, zgłaszających się do 280 klinik onkologicznych. Porównali częstość występowania przerzutów do płuc u pacjentek, które nie miały COVID-19 (36 216), i u tych, które miały COVID-19 (532). W ciągu 52 miesięcy obserwacji u pacjentek z COVID-19 ryzyko wystąpienia przerzutów do płuc było o prawie 50% wyższe niż u pacjentek z tą samą diagnozą, ale bez COVID-19.

„Nasze odkrycia sugerują, że osoby, które przeżyły raka, mogą mieć zwiększone ryzyko nawrotu z przerzutami po typowych infekcjach wirusowych układu oddechowego” – powiedział dr Verheulen. „Należy zauważyć, że nasze badanie zostało przeprowadzone przed pojawieniem się szczepionek przeciwko COVID-19”.

„Rozumiejąc mechanizmy leżące u podstaw choroby, będziemy dążyć do opracowania interwencji, które mogą ograniczyć ryzyko progresji przerzutów u pacjentów, którzy przeżyli infekcje wirusowe dróg oddechowych” – powiedział dr DeGregori. „Planujemy również rozszerzyć nasze badania – zarówno na modelach zwierzęcych, jak i poprzez analizę danych klinicznych – na inne rodzaje nowotworów i narządy dotknięte przerzutami. Wirusowe infekcje dróg oddechowych będą się utrzymywać, dlatego musimy zrozumieć ich długoterminowe konsekwencje”.