Te same komórki, które chronią mózg, mogą odgrywać kluczową rolę w udarze i chorobie Alzheimera

Zdrowie mózgu zależy nie tylko od neuronów. Złożona sieć naczyń krwionośnych i komórek odpornościowych pełni rolę oddanych strażników mózgu – kontroluje, co do niego dociera, usuwa produkty przemiany materii i chroni go przed zagrożeniami, tworząc barierę krew-mózg.

Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Instytutów Gladstone i Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) wykazało, że wiele genetycznych czynników ryzyka chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera czy udar, oddziałuje na te komórki ochronne.

„Badając choroby mózgu, większość badań koncentrowała się na neuronach w mózgu” – powiedział dr Andrew C. Yang, badacz z Gladstone Institutes i główny autor nowego badania. „Mam nadzieję, że nasze odkrycia wzbudzą większe zainteresowanie komórkami tworzącymi granice mózgu, ponieważ mogą one odgrywać kluczową rolę w chorobach takich jak choroba Alzheimera”.

Wyniki badań opublikowane w czasopiśmie Neuron odpowiadają na nurtujące od dawna pytanie o to, gdzie zaczyna się ryzyko genetyczne, i sugerują, że kluczowym czynnikiem wywołującym chorobę może być podatność układu odpornościowego mózgu.

Mapowanie obrońców mózgu

Na przestrzeni lat szeroko zakrojone badania genetyczne powiązały dziesiątki wariantów DNA ze zwiększonym ryzykiem chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona czy stwardnienie rozsiane.

Pozostała jednak jedna ważna zagadka: ponad 90 procent tych wariantów znajduje się nie w samych genach, ale w otaczających je regionach DNA, które nie kodują białek, wcześniej błędnie nazywanych „śmieciowym DNA”. Regiony te działają jak złożone regulatory, które włączają lub wyłączają geny.

Aż do tej pory naukowcom brakowało kompletnej mapy określającej, które dokładnie czynniki regulacyjne kontrolują poszczególne geny i na które komórki mózgowe oddziałują, co uniemożliwiało im przejście od odkryć genetycznych do nowych metod leczenia.

Nowa technologia dostarcza odpowiedzi

Bariera krew-mózg to pierwsza linia obrony mózgu. Jest to granica komórkowa utworzona przez komórki naczyń krwionośnych, komórki układu odpornościowego i inne komórki wspomagające, które precyzyjnie kontrolują dostęp do mózgu.

Jednak te ważne komórki były trudne do zbadania, nawet przy użyciu najnowocześniejszych technik genetycznych. Aby temu zaradzić, zespół Gladstone'a opracował technologię MultiVINE-seq, która pozwala im delikatnie izolować komórki naczyniowe i odpornościowe z pośmiertnej tkanki ludzkiego mózgu.

Technologia ta po raz pierwszy umożliwiła jednoczesne mapowanie dwóch warstw informacji: aktywności genów i wzorców dostępu do chromatyny (ustawień regulatorowych) w każdej komórce. Naukowcy zbadali 30 próbek mózgu osób z chorobami neurologicznymi i bez nich, uzyskując szczegółowy obraz tego, jak warianty ryzyka genetycznego działają w różnych typach komórek mózgowych.

Wraz z badaczami Ryanem Corsesem i Katie Pollard, główne autorki, Madigan Reid i Shreya Menon, połączyły swój atlas pojedynczych komórek z danymi genetycznymi na dużą skalę dotyczącymi choroby Alzheimera, udaru mózgu i innych chorób mózgu. Pozwoliło im to określić, gdzie aktywne są warianty związane z chorobami – a wiele z nich okazało się aktywnych w komórkach naczyniowych i odpornościowych, a nie w neuronach.

„Wiedzieliśmy już wcześniej, że te warianty genetyczne zwiększają ryzyko chorób, ale nie wiedzieliśmy, gdzie ani jak działają w kontekście komórek bariery mózgowej” – mówi Reid. „Nasze badanie pokazuje, że wiele z nich działa specyficznie w naczyniach krwionośnych i komórkach odpornościowych mózgu”.

Różne choroby - różne zaburzenia

Jednym z najbardziej uderzających ustaleń badania jest to, że czynniki ryzyka genetycznego wpływają na barierę mózgową w zasadniczo różny sposób, w zależności od choroby.

„Byliśmy zaskoczeni, widząc, że czynniki genetyczne odpowiedzialne za udar i chorobę Alzheimera mają tak odmienny wpływ, mimo że obie choroby wpływają na naczynia krwionośne mózgu” – mówi Reid. „To sugeruje, że mechanizmy te rzeczywiście się różnią: strukturalne osłabienie naczyń w udarze i upośledzenie sygnalizacji immunologicznej w chorobie Alzheimera”.

W przypadku udaru, warianty genetyczne wpływają przede wszystkim na geny kontrolujące integralność strukturalną naczyń krwionośnych, potencjalnie je osłabiając. Natomiast w chorobie Alzheimera stymulują geny regulujące aktywność układu odpornościowego, co sugeruje, że kluczowym czynnikiem jest nasilony stan zapalny, a nie osłabienie naczyń krwionośnych.

Wśród wariantów związanych z chorobą Alzheimera wyróżniał się jeden – powszechny wariant w pobliżu genu PTK2B, który występuje u ponad jednej trzeciej populacji. Był on najbardziej aktywny w limfocytach T, typie komórek układu odpornościowego. Wariant ten zwiększa ekspresję genu, co może stymulować limfocyty T do aktywacji i przedostawania się do mózgu, prowadząc do nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. Zespół odkrył te „przeciążone” limfocyty T w pobliżu blaszek amyloidowych, skupisk białek charakterystycznych dla choroby Alzheimera.

„Naukowcy wciąż debatują nad rolą limfocytów T i innych składników układu odpornościowego w chorobie Alzheimera” – mówi Young. „Przedstawiamy dowody genetyczne u ludzi, że powszechny czynnik ryzyka choroby Alzheimera może oddziaływać za pośrednictwem limfocytów T”.

Co ciekawe, PTK2B jest już znanym celem dla leków, a leki hamujące jego aktywność są już w fazie badań klinicznych w leczeniu raka. Nowe badanie otwiera możliwość zbadania, czy takie leki mogłyby znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera.

Znaczenie lokalizacji

Wyniki badania „komórek obronnych” mózgu otwierają dwie nowe możliwości jego ochrony.

Ponieważ komórki te znajdują się w krytycznym punkcie połączenia między mózgiem a ciałem, są stale narażone na czynniki związane ze stylem życia i środowiskiem, które mogą oddziaływać z predyspozycjami genetycznymi i sprzyjać chorobom. Ich lokalizacja czyni je również obiecującym celem terapeutycznym, ponieważ potencjalnie umożliwia lekom wzmocnienie mechanizmów obronnych mózgu z zewnątrz, bez konieczności przechodzenia przez złożoną barierę krew-mózg.

„Ta praca stawia komórki naczyniowe i odpornościowe mózgu na pierwszym planie” – mówi Young. „Biorąc pod uwagę ich wyjątkową pozycję i rolę w łączeniu mózgu z ciałem i światem zewnętrznym, nasza praca może doprowadzić do powstania nowych, bardziej dostępnych celów terapeutycznych i strategii profilaktycznych, które chronią mózg przed czynnikami zewnętrznymi”.