Systematyczna analiza wariantów genu MUTYH pomaga dokładniej ocenić ryzyko raka jelita grubego

Geny przekazywane są przez rodziców i determinują takie cechy, jak kolor oczu i wzrost, a także ryzyko wystąpienia niektórych chorób.

Chociaż geny związane z rakiem, takie jak BRCA1 i TP53, są stosunkowo znane, większość wariantów mieści się w ogólnej kategorii znanej jako warianty o niepewnym znaczeniu klinicznym.

Obecnie osoby z historią rodzinną tych chorób mają jedynie ograniczoną szansę na wykorzystanie danych z badań genetycznych do określenia ryzyka zachorowania na większość chorób.

Niedawne badanie przeprowadzone przez laboratorium Jacoba Kitzmana z Wydziału Medycznego Uniwersytetu Michigan ujawnia nowe wskazówki dotyczące ryzyka związanego z wariantami genu MUTYH, powiązanego z rakiem jelita grubego, którego normalną funkcją jest naprawa DNA. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie „The American Journal of Human Genetics”.

Warianty MUTYH mogą powodować powstawanie nieprawidłowych narośli w organizmie, szczególnie w jelicie grubym, zwiększając ryzyko śmiertelnego raka jelita grubego.

Tego typu warianty są również dość powszechne: w Stanach Zjednoczonych aż jedna na 50 osób jest nosicielem wariantów ryzyka tego genu.

„Bardzo ważne jest zidentyfikowanie grupy osób, które odziedziczyły rodzinny czynnik ryzyka, ponieważ w ich przypadku profilaktyka może uratować życie” – powiedział Kitzman, adiunkt genetyki człowieka.

Nie wszystkie warianty, czyli mutacje, są takie same.

Warianty nonsensowne to takie, które „psują” gen, natomiast warianty synonimiczne nie mają żadnego wpływu i są łagodne.

Tak zwane warianty missense występują, gdy zmiana w sekwencji DNA skutkuje powstaniem innego białka.

Aby zbadać te warianty, zespół zamiast tworzyć modele komórkowe lub zwierzęce z jednym wariantem na raz i badać wszelkie zmiany funkcjonalne, zastosował model mieszany, tworząc wszystkie możliwe warianty MUTYH i tworząc bibliotekę składającą się z 10 941 wariantów.

Następnie naukowcy wykorzystali reporter systemu naprawy DNA do systematycznego pomiaru funkcji każdego wariantu.

„Zasadniczo umieściliśmy w komórkach czujnik uszkodzeń oksydacyjnych, który świeci na zielono, gdy naprawa przebiega prawidłowo, i nie świeci na zielono, gdy funkcja naprawy jest upośledzona” – wyjaśnił Kitzman.

Następnie podzielili komórki na dwie kategorie: funkcjonalne i niefunkcjonalne.

Dzięki tej metodzie udało im się wyraźnie oddzielić warianty nonsensowne od synonimicznych (cichych).

Scharakteryzowali również szereg wariantów missense, które znalazły się w środkowym zakresie, a ich skutki mieściły się w kontinuum funkcjonalności.

Naukowcy potwierdzili kliniczne znaczenie mutacji MUTYH, porównując je z bazą danych ClinVar Narodowego Centrum Informacji Biotechnologicznej (NCBI), która zawiera warianty odkryte za pomocą badań genetycznych i ocenione przez lekarzy.

„Okazało się, że niektóre mutacje w genie MUTYH występują powszechnie w populacjach ludzkich, a nasz test doskonale uchwycił ich patogenność” – powiedział Kitzman.

Na przykład jeden wariant w zakresie pośrednim odpowiada wariantowi klinicznemu znanemu z późniejszego początku i łagodniejszej formy rozwoju polipa.

Kitzman zauważa, że oprócz dostarczenia większej ilości dowodów na temat rzeczywistego znaczenia wariantów o niepewnym znaczeniu, tego rodzaju analiza funkcjonalna może pomóc ludziom podejmować bardziej świadome decyzje dotyczące zapobiegania chorobom w oparciu o ich informacje genetyczne.

„Testy genetyczne stają się coraz powszechniejsze. Chociaż potrafimy odczytać litery w książce, nie wiemy, jak przekształcić je w słowa i zdania, ani jak zrozumieć, co te zdania oznaczają” – powiedział Kitzman.

„Musimy nadal finansować badania podstawowe, aby uzyskać realne korzyści, takie jak możliwość interpretacji ryzyka zachorowania na raka na podstawie wyników badań genetycznych, co może prowadzić do profilaktyki ratującej życie”.