Seryna przeciwko naczyniom „cukrzycowym” w siatkówce: co wykazały badania

Artykuł opublikowany w czasopiśmie „Theranostics” przez grupę z Harvardu/Szpitala Dziecięcego w Bostonie wykazał, że suplementacja seryną, powszechnie występującym aminokwasem, znacząco hamowała nieprawidłową proliferację naczyń krwionośnych w siatkówce (neowaskularyzację) w klasycznym mysim modelu retinopatii niedotleniowej. Ta „nieprawidłowa” formacja naczyniowa leży u podstaw retinopatii wcześniaków i proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej, dwóch głównych przyczyn utraty wzroku.

Pomysł w pigułce

Podczas niedotlenienia fotoreceptory doświadczają niedoboru energii i wysyłają sygnał do „budowania większej liczby naczyń” – co prowadzi do powstania wielu kruchych, nieszczelnych naczyń włosowatych. Autorzy zbadali, czy ta patologiczna reakcja uległaby osłabieniu, gdyby siatkówka była karmiona seryną (kluczowym aminokwasem w metabolizmie grup jednowęglowych i prekursorem wielu lipidów). Odpowiedź brzmi: tak, i to całkiem przekonująco.

Co dokładnie zrobili?

• W badaniu wykorzystano model retinopatii tlenowej (OIR): nowonarodzone myszy trzymano w środowisku o stężeniu 75% O₂, a następnie przeniesiono na powietrze, co powodowało „falistą” śmierć, a następnie niedotlenienie siatkówki ze szczytem nowotworzenia naczyń krwionośnych w 17. dniu życia.
• Serynę podawano ogólnoustrojowo (dootrzewnowo lub doustnie) w okresie względnego niedotlenienia. Matki oddzielnie stosowano dietę ubogą w serynę/glicynę, aby zaobserwować efekt odwrotny.
• Grupy porównano pod względem obszaru neowaskularyzacji i stref „bezkrwistych”, a następnie przeprowadzono „multiomiczną” analizę siatkówki: metabolomikę, lipidomikę, proteomikę, sekwencjonowanie scRNA. Dodatkowo przeprowadzono analizę farmakologiczną: zablokowano β-oksydację kwasów tłuszczowych (etomoksir/malonylo-CoA) i mitochondrialną syntazę ATP (oligomycynę), aby sprawdzić, przez co działa seryna.

Kluczowe wyniki

• Mniej naczyń patologicznych. Seryna znacząco zmniejszyła obszar neowaskularyzacji, podczas gdy niedobór seryny/glicyny w diecie matek wręcz przeciwnie – zwiększył go.
• Energia jest w centrum uwagi. Działanie seryny zanikło po zahamowaniu utleniania tłuszczów (FAO) lub fosforylacji oksydacyjnej (OXPHOS). Oznacza to, że ochrona zależy od mitochondriów. W proteomice obserwuje się wzrost liczby białek OXPHOS; w transkryptomice obserwuje się wzrost liczby genów „oddechowych” i spadek sygnałów proangiogennych w klastrze fotoreceptorów pręcikowych.
• Ślad lipidowy. Fosfatydylocholiny, najpowszechniejsza klasa fosfolipidów błonowych, zwiększyły swój poziom w siatkówce, co jest logiczne w przypadku tkanek o dużej rotacji błon (fotoreceptorów).
• Kandydat na mediatora: HMGB1 został zidentyfikowany jako potencjalny regulator węzłowy, za pośrednictwem którego seryna tłumi sygnały proangiogenne podczas niedotlenienia.

Dlaczego to jest ważne?

Dzisiejsze „ciężkie” metody leczenia – laserowe i zastrzyki anty-VEGF – ratują wzrok, ale mają ograniczenia i potencjalne ryzyko, zwłaszcza u niemowląt. Prosta strategia żywieniowa ukierunkowana na metabolizm neuronów siatkówki mogłaby stanowić delikatne uzupełnienie lub „pomost” między metodami leczenia. Dane obserwacyjne u ludzi są pośrednio spójne: niski poziom seryny jest związany z neowaskularyzacją plamki żółtej, a przebudowa szlaku serynowo-glicynowego została opisana w ROP i retinopatii cukrzycowej. Niniejsza praca dodaje związek przyczynowo-skutkowy, aczkolwiek w modelu.

Uważaj: to na razie myszy

• OIR jest modelem, a nie kompletną kopią chorób ludzkich; bezpośrednie „przełożenie” dawek seryny na organizm człowieka jest niemożliwe.
• Suplementacja aminokwasów ogólnoustrojowo nie jest „nieszkodliwą witaminą”: w niektórych przypadkach nadmiar aminokwasów/przesunięcia metaboliczne mogą mieć skutki uboczne.
• Konieczne są badania kliniczne dotyczące: schematów bezpieczeństwa, okien skuteczności (u wcześniaków i dorosłych z retinopatią cukrzycową), skojarzenia z preparatami anty-VEGF i wpływu na wyjściową przebudowę naczyń.

Co dalej?

Kolejnym logicznym krokiem są niewielkie pilotaże kliniczne z wykorzystaniem biomarkerów funkcji mitochondriów/profilu lipidowego siatkówki, testowanie seryny w połączeniu z istniejącymi terapiami i znalezienie precyzyjnych „molekularnych guzików” (tego samego HMGB1) do ukierunkowanej interwencji bez konieczności podawania ogólnoustrojowych aminokwasów.