Odkryto pierwszy mechanizm upośledzenia funkcji poznawczych w schizofrenii

Klasycznym przykładem schizofrenii są „neurony i synapsy”. Coraz więcej dowodów sugeruje jednak, że problem dotyczy również istoty białej, czyli oligodendrocytów – komórek mielinizujących aksony i wspomagających metabolizm neuronów. Naukowcy z Monachium wraz ze współpracownikami podeszli do problemu „od dwóch stron”: z jednej strony wyhodowali oligodendrocyty i ich prekursory z ludzkich indukowanych komórek pluripotentnych (hiPSC) i przyjrzeli się, jak wpływa na nie ryzyko genetyczne schizofrenii. Z drugiej strony utworzyli „translacyjną” kohortę kliniczną i wyselekcjonowali pacjentów na podstawie objawów zaburzeń istoty białej w rezonansie magnetycznym. Rezultat, mówiąc w skrócie: genetyka schizofrenii jest związana z zaburzeniami programu oligodendrocytów, a u pacjentów z „nieprawidłową” istotą białą, ich oligodendrocyty iPSC, które już znajdowały się w hodowli, wyglądają i zachowują się inaczej – są bardziej rozgałęzione i mają zmieniony program sygnalizacji/proliferacji.

Tło badania

Przez długi czas schizofrenię uważano przede wszystkim za zaburzenie „neuronalno-synaptyczne”. Jednak duże projekty MRI wykazały, że u pacjentów występuje rozległe zaburzenie istoty białej – dyfuzyjny obraz MRI (obniżenie FA, zwiększenie RD) najlepiej tłumaczy się zaburzeniami mielinizacji. Ma to również istotne znaczenie z punktu widzenia czasu: aktywne formowanie się istoty białej zachodzi od wczesnego dzieciństwa do okresu dojrzewania i kończy się w okresie wczesnej dorosłości – właśnie wtedy, gdy u większości ludzi pojawiają się pierwsze objawy. Oznacza to, że w patogenezie mogą uczestniczyć nie tylko neurony, ale także oligodendrocyty (OL), komórki mielinizujące, które decydują o szybkości przewodzenia i spójności sieci neuronowych.

Tę linię potwierdzają badania post mortem i dodatkowe „omiki”: w schizofrenii opisano spadek liczby OL, zmiany w ekspresji genów mieliny, zmiany morfologiczne, a nawet zaburzenia równowagi lipidów mielinowych; niedobór mieliny wiąże się z upośledzeniem funkcji poznawczych i wolniejszym przetwarzaniem informacji. Innymi słowy, część zespołu może pochodzić z „białego końca” – poprzez defekt w podtrzymywaniu oligodendrocytów i mielinizacji szlaków przewodzenia.

Z genetycznego punktu widzenia schizofrenia jest chorobą poligeniczną o wysokiej dziedziczności. Wczesne analizy GWAS wykazały największe wzbogacenie w zestawach neuronalnych, ale coraz więcej danych wskazuje na udział linii oligodendrogennej. Powstaje kluczowe pytanie: czy jest ona wtórna w stosunku do neuronów, czy częściowo autonomiczna w stosunku do komórek? Trudno jest to przetestować w żywej tkance ludzkiej, dlatego stosuje się modele iPSC z ukierunkowanym różnicowaniem do prekursorów i dojrzałych OL (w tym przyspieszone protokoły z nadekspresją SOX10/OLIG2/NKX6.2, tzw. podejście SON). Takie systemy pozwalają nam bezpośrednio zobaczyć, jak ryzyko genetyczne „spada” na program OL.

Nowy artykuł w czasopiśmie Translational Psychiatry wypełnia te luki: autorzy wykazują, że sygnatury transkrypcyjne iPSC-OL/OPC są wzbogacone w asocjacjach GWAS w schizofrenii, a u pacjentów wstępnie wyselekcjonowanych pod kątem wyraźnych nieprawidłowości w istocie białej w badaniu DTI, ich własne iPSC-OL w hodowli wykazują hiperrozgałęzioną morfologię i zaburzone szlaki sygnałowe/proliferacyjne. Ten model zarówno potwierdza autonomiczny udział OL w komórkach, jak i sugeruje praktyczne podejście: stratyfikację podtypów pacjentów według DTI/istoty białej i testowanie interwencji „mielinocentrycznych” dokładnie tam, gdzie oś oligodendrocytów jest najbardziej podatna na uszkodzenia.

Jak to zostało przetestowane?

Autorzy porównali transkryptomy swoich hiPSC-oligodendrocytów/OPC z danymi dotyczącymi pojedynczych komórek z pośmiertnej tkanki ludzkiej i wygenerowali zestawy genów według stadiów różnicowania; następnie przeprowadzili kompetycyjne wzbogacenie, wykorzystując łączone statystyki GWAS schizofrenii (narzędzie MAGMA). Równolegle, w kohorcie klinicznej (N = 112) osób ze schizofrenią i zdrowych osób kontrolnych, wykonano obrazowanie tensora dyfuzji metodą rezonansu magnetycznego (MRI), a uczestników stratyfikowano według stopnia uszkodzenia istoty białej za pomocą parametrów DTI; komórki skóry/krwi pobrano z podgrupy z ciężkim uszkodzeniem, przeprogramowano do hiPSC i różnicowano do oligodendrocytów (pacjenci N = 8, osoby kontrolne N = 7). Morfologia (rozgałęzienia, długość rozgałęzień, liczba węzłów) i transkryptom zostały ocenione w tych „spersonalizowanych” komórkach.

Główne ustalenia

• Sygnatury oligodendrocytów są wzbogacone w genetyce schizofrenii. Profile hiPSC-OPC/OL dobrze korelują z danymi pośmiertnymi u ludzi, a ich zestawy genów wykazały znaczące wzbogacenie w asocjacjach GWAS ze schizofrenią, co wskazuje na autonomiczny dla komórek udział linii oligodendrocytów.
• Morfologia „dojrzałej” OL u pacjentów jest zmieniona. W komórkach iPSC-OL z grupy schizofreników autorzy zaobserwowali zwiększoną całkowitą długość rozgałęzień i większą liczbę „połączeń” – czyli hiperrozgałęzień w porównaniu z grupą kontrolną.
• Sygnalizacja i proliferacja są „zaburzone”. Analiza transkryptomiczna wykazała dysregulację szlaków sygnalizacji i podziału oligodendrocytów, co logicznie wiąże się ze zmianami morfologicznymi.
• Łączność mózgowa in vivo. Strategia selekcji poprzez DTI-biała substancja (rozległe zaburzenia przewodzenia, najprawdopodobniej spowodowane mieliną) pomogła wychwycić dokładnie tych pacjentów, u których składnik „oligo” jest najbardziej wyraźny – i ta cecha została „przeniesiona” na szalkę Petriego.

Dlaczego to jest ważne?

Schizofrenia ma podłoże poligeniczne, a ryzyko genetyczne od dawna wydaje się niemal wyłącznie „neuronalne”. Niniejsza praca uzupełnia brakujące ogniwo: część ryzyka manifestuje się bezpośrednio w oligodendrocytach i nie ogranicza się do wtórnych konsekwencji dysfunkcji neuronów. Praktyczne implikacje są dwojakie. Po pierwsze, podejścia mielinocentryczne (modulacja dojrzewania istoty białej, remielinizacja) zyskują silniejsze ugruntowanie biologiczne, szczególnie w przypadku objawów przetwarzania informacji i deficytów poznawczych, które są ściśle związane z istotą białą. Po drugie, stratyfikacja za pomocą DTI może pomóc w identyfikacji podtypu pacjentów, u których oś oligodendrocytów ma kluczowe znaczenie i u których można przetestować ukierunkowane interwencje.

Co nowego w metodach i dlaczego można im zaufać

Zespół oparł się na sprawdzonym już protokole „przyspieszonego” różnicowania oligodendrocytów z komórek hiPSC z nadekspresją SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) i starannie dopasował dane „komórkowe” do ludzkich profili pośmiertnych, unikając typowych pułapek (rozmycia zmienności podczas nadmiernej integracji, konserwatywnych korekt dla wielokrotnych porównań). Co istotne, część kliniczna nie ograniczała się do diagnozy: podejście DTI pozwoliło na „uziemienie” fenotypów komórkowych na podstawie indywidualnych cech istoty białej. Ogólnie rzecz biorąc, zwiększa to pewność co do wniosków dotyczących komponentu autonomicznego wobec komórek.

Jak to się ma do poprzednich danych?

Duże, wieloośrodkowe badania MRI wykazały, że istota biała jest w znacznym stopniu zaburzona w schizofrenii, a konfiguracja wskaźników DTI najbardziej przypomina defekt mielinizacji, czyli funkcję, za którą odpowiadają OL. Badania post mortem wykazały spadek liczby oligodendrocytów, zmiany w ekspresji genów mieliny oraz przesunięcia morfologiczne w OL. Nowa publikacja zgrabnie „zszywa” te trzy poziomy – genetykę, mózg in vivo i komórkę – w jedną linię przyczynową.

Co to może oznaczać dalej?

• Biomarkery podtypów: Połączenie wskaźników DTI z krążącymi/komórkowymi markerami szlaków oligodendrocytów może stanowić podstawę stratyfikacji i prognozowania wyników poznawczych.
• Nowe punkty interwencji. Droga dojrzewania OL, regulacja ich rozgałęzień i proliferacji – kandydaci do modulacji farmakologicznej i „towarzyszenia” rehabilitacji poznawczej.
• Platformy iPSC do badań przesiewowych. Spersonalizowana OL od pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami DTI – wygodne narzędzie do testowania związków wpływających na mielinę/rozgałęzienia/sygnałowanie.

Ograniczenia

To badanie asocjacyjne: silnie sugeruje, że genetyka schizofrenii jest powiązana z funkcjonalnymi cechami oligodendrocytów, ale nie wykazuje, że korekta konkretnego genu „wyleczy” fenotyp. Podzbiór „komórek” jest niewielki (8 pacjentów/7 osób kontrolnych), a selekcja DTI, choć inteligentna, sprawia, że wyniki są reprezentatywne dla podtypu ze znacznymi nieprawidłowościami w istocie białej. Wreszcie, morfologia rozgałęzień nie jest bezpośrednim miernikiem mieliny; konieczne jest potwierdzenie na poziomie przewodnictwa elektrycznego i remielinizacji.

Krótko - trzy tezy

• Ryzyko genetyczne zachorowania na schizofrenię jest większe w programach genowych oligodendrocytów/OPC; wkład tej linii jest autonomiczny wobec komórek.
• U pacjentów z nieprawidłowościami istoty białej, ich oligodendrocyty iPSC w hodowli mają hiperrozgałęzioną morfologię i zaburzone szlaki sygnałowe/proliferacyjne.
• Strategia DTI → iPSC-OL stanowi podstawę roboczą dla spersonalizowanych testów i ukierunkowanych interwencji mających na celu mielinizację i funkcje poznawcze.

Źródło: Chang M.-H. i in. Modelowanie iPSC ujawnia powiązania genetyczne i zmiany morfologiczne oligodendrocytów w schizofrenii. Translational Psychiatry, 16 sierpnia 2025 r. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x