SOX2 — „przełącznik plastyczności” w raku prostaty: jak jeden czynnik pomaga guzom zmieniać wygląd i unikać terapii

W czasopiśmie „Genes & Diseases” opublikowano obszerny przegląd dotyczący roli czynników transkrypcyjnych rodziny SOX w raku prostaty, ze szczególnym uwzględnieniem SOX2. Autorzy zbierają i systematyzują dowody na to, że SOX2 nie jest jedynie markerem stanu macierzystego komórek, ale aktywnym motorem wzrostu, inwazji, przerzutów i lekooporności, co wiąże się z wyższym stopniem złośliwości i niekorzystnym rokowaniem. Szczególną uwagę zwrócono na plastyczność liniową: pod wpływem terapii hormonalnej guz może „przesunąć się” z gruczolakoraka do fenotypu neuroendokrynnego (NEPC) – to właśnie tam SOX2 często znajduje się w centrum wydarzeń.

Tło badania

Rak prostaty pozostaje jedną z głównych przyczyn śmiertelności z powodu raka u mężczyzn, a głównym problemem klinicznym w późnych stadiach jest lekooporność po zahamowaniu sygnału androgenowego (ADT/ARTT) i przejście do postaci opornej na kastrację. Coraz więcej danych wskazuje, że „przetrwanie” guza jest zapewnione nie tylko przez nowe mutacje, ale także przez plastyczność liniową: komórki zmieniają swoją tożsamość z fenotypu gruczolakoraka luminalnego na fenotyp neuroendokrynny niezależny od androgenów (NEPC), gdzie standardowe metody hormonalne praktycznie nie działają. Ta transformacja jest wyzwalana przez programy transkrypcyjne i epigenetyczne pod presją terapii.

W centrum tych programów znajdują się czynniki transkrypcyjne z rodziny SOX, a zwłaszcza SOX2. W normalnych warunkach utrzymuje on pluripotencję i wczesny rozwój tkanek, a w guzie jest „przekształcany” w celu zapewnienia przetrwania: nasila proliferację, hamuje apoptozę, sprzyja inwazji i przerzutom, zwiększa oporność na leczenie oraz uczestniczy w przestawieniu linii komórkowej na szlak neuroendokrynny. Na poziomie tkankowym wysokie poziomy SOX2 są częstsze w agresywnych wariantach raka prostaty i korelują z niekorzystnym rokowaniem.

Mechanistycznie, SOX2 integruje się z węzłami chłonnymi, które często ulegają zaburzeniom u pacjentów z plastycznością „indukowaną terapią”: utratą TP53/RB1, obniżoną sygnalizacją AR, crossoverem szlaków PI3K/AKT i MAPK/ERK, a także przeprogramowaniem epigenetycznym i regulacją przez niekodujące RNA. W takich warunkach SOX2 ułatwia komórkom nowotworowym ucieczkę spod kontroli AR i utrzymuje programy neuroendokrynne, czyniąc chorobę oporną na standardową terapię hormonalną.

Stąd pytanie: czy SOX2 i czynniki pokrewne mogą być wykorzystane jako biomarkery plastyczności/ryzyka NEPC oraz jako cele terapii skojarzonej (inhibitory kaskad podtrzymujących, leki epigenetyczne, metody oligonukleotydowe)? Artykuł przeglądowy opublikowany w czasopiśmie „Genes & Diseases” systematyzuje zgromadzone dane dotyczące roli czynników SOX w raku prostaty i podkreśla rolę SOX2 jako kluczowego „przełącznika” plastyczności guza – z bezpośrednimi wnioskami do stratyfikacji pacjentów i projektowania przyszłych badań klinicznych.

Kluczowa idea: SOX2 jako architekt „rekwalifikowania” guza

W przeglądzie podkreślono, że zwiększona ekspresja SOX2 w tkankach raka prostaty koreluje z agresywnym przebiegiem i gorszymi wynikami, a na poziomie komórkowym czynnikiem jest:

• zwiększa proliferację i przeżycie (w tym poprzez programy antyapoptotyczne);
• zwiększa inwazję/migrację i sprzyja przerzutom;
• kształtuje oporność na terapie (od deprywacji androgenów po cytostatyki);
• Indukuje liniową reorganizację z raka prostaty opornego na kastrację (CRPC) do NEPC.
  Na mapie molekularnej jest to związane z krzyżowaniem się szlaków PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interakcją z embrionalnymi czynnikami pluripotencji oraz regulacją przez niekodujące RNA.

W jaki sposób dokładnie SOX2 pociąga za sznurki?

Zazwyczaj SOX2 jest ważny dla rozwoju prostaty i utrzymania statusu komórek macierzystych. W guzie ponownie wykorzystuje te same „narzędzia”:

• Plastyczność linii komórkowej i EMT. SOX2 bierze udział w przejściu do fenotypu neuroendokrynnego, utrzymuje stan pośredni, przypominający kość macierzystą, i ułatwia przejście nabłonkowo-mezenchymalne. W wielu badaniach opisano związek SOX2 z czynnikami neuronalnymi (np. ASCL1) podczas konwersji CRPC→NEPC.
• Osie sygnalizacji wzrostu. Aktywacja PI3K/AKT i MAPK/ERK pomaga komórkom dzielić się i unikać apoptozy; Hedgehog często wzmacnia ten sam przebieg zdarzeń, a SOX2 może działać dalej.
• Regulacja przez niekodujące RNA. MikroRNA i długie niekodujące RNA precyzyjnie regulują poziom SOX2 i jego cele; zmiana tego pola jest typową techniką szybkiej adaptacji w nowotworach.

Co to oznacza dla kliniki – trzy praktyczne wektory

1. Biomarker ryzyka i trajektorii choroby. Podwyższony poziom SOX2 wiąże się z bardziej agresywnym przebiegiem, a mapy ekspresji mogą sugerować, gdzie należy spodziewać się konwersji neuroendokrynnej i lekooporności. 2) Cel terapeutyczny. Koncepcyjnie dostępnych jest kilka podejść: supresja aktywności transkrypcyjnej SOX2, ukierunkowanie na szlaki wspomagające (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) oraz modulacja regulujących ją niekodujących RNA. 3) Schematy leczenia skojarzonego. Niniejszy przegląd podkreśla logikę wczesnego łączenia strategii anty-SOX2 z terapią ukierunkowaną na androgeny w podgrupach pacjentów z wysokim ryzykiem plastyczności. Jest to temat badań klinicznych fazy II/III.

Dlaczego ten temat pojawił się właśnie teraz?

„Epidemia” opornego na kastrację i neuroendokrynnego raka prostaty trwa, a standardowe schematy leczenia hormonalnego szybko tracą swoją skuteczność. W tym kontekście zarówno recenzje naukowe, jak i materiały prasowe podkreślają rolę SOX2 jako centralnego „przełącznika”, który pomaga guzom przetrwać presję terapeutyczną, zmienić swoją tożsamość i kontynuować wzrost. Aby opracować ukierunkowane interwencje, ważne jest nie tyle „wyłączenie” pojedynczego białka, co zakłócenie jego sieci interakcji i źródeł plastyczności.

Co jeszcze należy przetestować (plan badań)

• Prospektywna walidacja SOX2 jako markera prognostycznego (w tym ryzyka NEPC) w kohortach wieloośrodkowych.
• Testy funkcjonalne kombinacji (inhibitory PI3K/AKT, inhibitory MAPK/ERK, modulatory BET, oligonukleotydy przeciwko regulatorowym RNA, PROTAC/degradatory) w modelach, w których plastyczność jest indukowana przez klinicznie istotne ciśnienie terapeutyczne.
• Panele diagnostyczne: łączna ocena SOX2 z sygnalizacją AR, ASCL1, sygnaturami epigenetycznymi i miRNA w celu selekcji pacjentów w badaniach.
  Kroki te pomogą przekształcić cel koncepcyjny w praktyczne narzędzie stratyfikacji i leczenia.

Ważne zastrzeżenia

Niniejszy przegląd łączy i interpretuje rozbieżne dane (modele komórkowe, eksperymenty na zwierzętach, badania markerów tkankowych, retrospektywne badania kliniczne). Przyczynowość i skala efektów w praktyce wymagają badań randomizowanych i standaryzowanej diagnostyki plastyczności. Niemniej jednak konsensus różnych źródeł – od streszczeń PubMed po niezależne recenzje dotyczące SOX2 – jest zbieżny: jest to jeden z kluczowych regulatorów agresywnego przebiegu raka prostaty i godny uwagi cel onkologii celowanej.

Źródło oryginalne: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Rola czynników transkrypcyjnych SOX w raku prostaty: skupienie się na SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.