Odkryto „centra” układu odpornościowego w stawie: źródło komórek wspierających stan zapalny w reumatoidalnym zapaleniu stawów

Miniaturowe „centra komunikacyjne” układu odpornościowego, trzeciorzędowe struktury limfoidalne (TLS), zostały odkryte w stawach osób z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), gdzie ta sama populacja limfocytów T w rzeczywistości „samoreprodukuje się” i dostarcza zapaleniu nowych jednostek ataku. Naukowcy z Uniwersytetu w Kioto wykazali, że tak zwane obwodowe limfocyty T pomocnicze (Tph) występują w dwóch stanach: macierzyste Tph żyją wewnątrz TLS, komunikują się z limfocytami B i produkują potomstwo; niektóre z nich są „uwalniane” na zewnątrz jako efektorowe Tph, które podtrzymują ogień zapalny w tkance. To może wyjaśniać, dlaczego stan zapalny utrzymuje się u niektórych pacjentów pomimo terapii.

Tło

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przewlekłe, autoimmunologiczne zapalenie błony maziowej stawów. Nawet przy stosowaniu nowoczesnych leków celowanych (anty-TNF, anty-IL-6, inhibitory JAK, strategie leczenia limfocytów B), u niektórych pacjentów nadal występuje „tlący się” miejscowy stan zapalny, nadżerki i ból. Sugeruje to, że tkanka posiada mechanizmy samopodtrzymujące odpowiedź immunologiczną, które nie zawsze są tłumione przez terapię systemową.

Jednym z takich mechanizmów są trzeciorzędowe struktury limfoidalne (TLS) – „tymczasowe węzły chłonne” zlokalizowane bezpośrednio w błonie maziowej. Wewnątrz TLS współistnieją limfocyty T i B, komórki dendrytyczne oraz struktury mieszkowe; zachodzi tam prezentacja antygenu, dojrzewanie limfocytów B i produkcja autoprzeciwciał. To właśnie w takich „węzłach komunikacyjnych” mogą żyć i odnawiać się rzadkie, ale wpływowe populacje limfocytów T.

W ostatnich latach uwaga skupiła się na obwodowych komórkach pomocniczych T (Tph) – komórkach CD4⁺, które w przeciwieństwie do klasycznych komórek Tfh pęcherzykowych działają poza pęcherzykami, ale silnie wspomagają limfocyty B i napędzają odpowiedź autoprzeciwciałową. Zostały one wykryte w błonie maziowej w RZS i powiązane z aktywnością choroby, ale kluczowe pytania pozostają: czy Tph mają subpopulacje o różnych rolach, gdzie dokładnie w tkance są zlokalizowane, jak oddziałują z limfocytami B i co utrzymuje ich „taśmę transportową”?

Odpowiedzi na te pytania stały się możliwe dzięki technologiom pojedynczych komórek (scRNA-seq) i transkryptomice przestrzennej, które pozwalają nam jednocześnie określić „paszport” komórki (które geny ekspresjonuje) i jej współrzędne tkankowe (z kim sąsiaduje i jakie sygnały odbiera). Jest to szczególnie ważne w przypadku RZS: choroba jest zjawiskiem sieciowym, a jej zrozumienie jest możliwe jedynie poprzez powiązanie typów komórek z ich mikroniszą.

W tym kontekście istotne jest ustalenie, czy Tph ma hierarchię stanów – od rezerwy „przypominającej pień” w TLS do „frontu efektorowego” w tkance – i czy możliwe jest trafienie terapią w źródło uporczywego stanu zapalnego, a nie w jego skutki (cytokiny na wyjściu): niszę, w której Tph odnawia się i trenuje limfocyty B. Taka „ukierunkowana” logika otworzyłaby drogę do precyzyjniejszej stratyfikacji pacjentów (na podstawie obecności/aktywności podgrup TLS i Tph) oraz do nowych, skojarzonych strategii leczenia, które wyłączają „fabrykę” stanu zapalnego, a nie tylko eliminują jego produkty.

Jak widzieli to naukowcy

Zespół przeanalizował tkankę ze stawów objętych stanem zapalnym oraz krew pacjentów z RZS, stosując podejście „multiomiczne”: sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek, transkryptomikę przestrzenną (gdzie dokładnie w tkance znajdują się komórki i z kim sąsiadują) oraz funkcjonalne współhodowle limfocytów T i B. Ten profil pozwala nie tylko opisać typy komórek, ale także odtworzyć scenariusz ich interakcji wewnątrz stawu. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „Science Immunology”.

• Dwie twarze Tph:
  • Tph o budowie łodygi – powoli dzielące się „zbiorniki” wykazujące oznaki samoodnawiania, zlokalizowane wewnątrz TLS i ściśle związane z limfocytami B.
  • Tph efektorowe – bardziej „zapalne” komórki, które przemieszczają się poza TLS, gdzie wchodzą w interakcje z makrofagami i cytotoksycznymi limfocytami T, podsycając stan zapalny.
• Gdzie znajduje się źródło: Transkryptomika przestrzenna wykazała, że to właśnie w TLS gromadzą się macierzyste limfocyty Tph, które w laboratoryjnych hodowlach współbieżnych z limfocytami B dojrzewają do efektorowych limfocytów Tph, jednocześnie aktywując same limfocyty B.
• Dlaczego jest to ważne: Stałe „doładowywanie” efektora Tph z przypominającego pień zbiornika wyjaśnia utrzymywanie się stanu zapalnego nawet podczas leczenia i wskazuje nowy punkt interwencji – uderzenie w źródło, a nie w konsekwencje.

Jakie zmiany wprowadza to w dzisiejszym rozumieniu RZS?

Reumatoidalne zapalenie stawów to choroba sieci, a nie pojedynczej komórki. W ostatnich latach uwaga skupiła się na rzadkiej, ale wpływowej populacji Tph (PD-1^hi, częściej CXCR5^-), która wcześniej była unieruchomiona w błonie maziowej i związana z aktywacją limfocytów B oraz produkcją przeciwciał. Nowe badania wprowadzają istotną zmianę: nie wszystkie Tph są sobie równe i to właśnie Tph o strukturze przypominającej łodygę w „centrach” może być przyczyną problemu u niektórych pacjentów.

• Logika kliniczna:
  • jeśli nisza TLS dla Tph o kształcie łodygi zostanie wyłączona lub „pozbawiona energii”, przepływ efektorowego Tph wyschnie – trudniej będzie utrzymać stan zapalny;
  • markery odzwierciedlające obecność/aktywność TLS i Tph o kształcie łodygi mogą stać się wskaźnikami rokowania i odpowiedzi na terapię;
  • wyjaśnia to zjawisko niepełnej remisji, gdy układowe biomarkery i objawy ulegają poprawie, a ogniskowa aktywność w stawie „tli się”.

Kluczowe wyniki

• W stawie znajdują się „centra immunologiczne”. Nie są to węzły chłonne, lecz tymczasowe struktury limfoidalne zlokalizowane bezpośrednio w tkance objętej stanem zapalnym, gdzie komórki się uczą i namnażają. To właśnie tam znajduje się „rezerwuar” Tph.
• Istnieje „fabryka” i „front”. Wewnątrz piast znajduje się „fabryka” komórek macierzystych Tph+ B; na zewnątrz znajduje się „front”, gdzie efektorowe komórki Tph koordynują partnerstwa zapalne z makrofagami i limfocytami T NK.
• Ta dychotomia jest przyczyną utrzymywania się stanu zapalnego. Dopóki fabryka żyje, front nie pozostanie bez posiłków. Oznacza to, że terapia „w miejscu powstania” może być skuteczniejsza.

Co to może oznaczać dla leczenia

Dzisiejszy arsenał leków na RZS jest potężny: blokery TNF, IL-6, inhibitory JAK, strategie leczenia limfocytów B. Jednak u 30% pacjentów odpowiedź pozostaje niezadowalająca – prawdopodobnie dlatego, że TLS i Tph o strukturze macierzystej ponownie uruchamiają kaskadę. Nowe dane sugerują kierunki rozwoju:

• Punktowe cele w niszy:
  • sygnały, które utrzymują komórki T i B w TLS;
  • czynniki samoodnawiania komórek macierzystych Tph;
  • osie „Tph↔komórka B”, które wyzwalają różnicowanie w komórki efektorowe Tph.
• Diagnostyka i stratyfikacja:
  • wizualizacja/histologia TLS w błonie maziowej jako biomarker „złej odpowiedzi”;
  • panele jednokomórkowe i przestrzenne do monitorowania stanów Tph w biopsjach;
  • połączenie krążącego Tph z cechami klinicznymi w celu wybrania linii terapii.
• Połączenia z obecnie stosowanymi lekami: Tłumienie „fabryki” Tph może wzmocnić działanie istniejących leków, zmniejszając potrzebę ich eskalacji. (Ten kierunek wymaga badań klinicznych).

Kontekst: Skąd wziął się Tph i dlaczego wzbudza tyle zainteresowania?

Pomysł, że oprócz pęcherzykowego Tfh istnieją „pozapęcherzykowe” komórki pomocnicze B, narodził się w latach 2010., kiedy w błonie maziowej pacjentów z RZS odkryto komórki CD4+ produkujące CXCL13, bez klasycznych markerów Tfh. Nazwano je obwodowymi komórkami pomocniczymi T – Tph. Obecnie Tph jest powiązany z aktywnością choroby, seropozytywnością i ciężkością zapalenia błony maziowej, a „sąsiednie” fenotypy występują w płucach i innych tkankach w RZS. Nowa praca faktycznie wprowadza hierarchię w obrębie Tph i wiąże ją ze specyficzną mikrolokalizacją – TLS.

Ważne zastrzeżenia

• Jest to badanie tkanek ludzkich i kultur laboratoryjnych; przyczynowość i „terapeutyczność” celów nie zostały jeszcze udowodnione w warunkach klinicznych;
• Zespół rozpadu guza ma charakter heterogeniczny: w niektórych scenariuszach jest związany z odpowiedzią na terapię, w innych – z jej brakiem; konieczna jest dokładna stratyfikacja;
• Dostępność metod wykorzystujących pojedyncze komórki i metody przestrzenne jest nadal ograniczona, jednak szybko stają się tańsze i znajdują zastosowanie w ośrodkach klinicznych.

Co dalej?

• Aby sprawdzić, czy pula Tph w kształcie łodygi zmienia się w odpowiedzi na różne klasy leków i czy pozwala ona przewidzieć wynik terapii;
• Opracowywanie interwencji ukierunkowanych na TLS – od inhibitorów molekularnych po miejscowe dostarczanie do błony maziowej;
• Stwórz dostępne testy (panele markerów Tph/TLS) do rutynowego badania reumatologicznego, aby wybór „kandydatów do nowej strategii” nie musiał czekać latami.

Źródło: Masuo Y. i in. Komórki T pomocnicze o strukturze macierzystej i efektorowe obwodowe stanowią odrębne podgrupy w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Science Immunology, 15 sierpnia 2025 r. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955