Naukowcy znaleźli sposób na odwrócenie zmian w mózgu wywołanych chorobą Alzheimera za pomocą leków przeciwnowotworowych

Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco i Instytutu Gladstone'a odkryli leki przeciwnowotworowe, które mogą odwrócić zmiany zachodzące w mózgu u osób chorych na Alzheimera, potencjalnie spowalniając lub nawet cofając jej objawy.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Cell naukowcy porównali sygnaturę ekspresji genów choroby Alzheimera ze zmianami wywołanymi przez 1300 zatwierdzonych leków i odkryli, że połączenie dwóch leków przeciwnowotworowych może leczyć najczęstszą formę demencji.

W badaniu najpierw przeanalizowano, jak choroba Alzheimera zmienia ekspresję genów w poszczególnych komórkach ludzkiego mózgu. Następnie naukowcy poszukiwali istniejących leków, zatwierdzonych już przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), które powodują odwrotne zmiany w ekspresji genów.

Naukowcy poszukiwali konkretnie leków, które mogłyby odwrócić zmiany w ekspresji genów w neuronach i innych typach komórek mózgowych zwanych glejami, które ulegają uszkodzeniu lub zmianom na skutek choroby Alzheimera.

Następnie naukowcy przeanalizowali miliony elektronicznych dokumentacji medycznych i wykazali, że pacjenci, którzy przyjmowali niektóre z tych leków w ramach leczenia innych schorzeń, rzadziej zapadali na chorobę Alzheimera.

Kiedy przetestowano kombinację dwóch najlepszych leków – będących środkami przeciwnowotworowymi – na mysim modelu choroby Alzheimera, zaobserwowano zmniejszenie degeneracji mózgu u myszy, a nawet przywrócenie im zdolności zapamiętywania.

„Choroba Alzheimera wiąże się ze złożonymi zmianami w mózgu, które utrudniają jej badanie i leczenie, ale nasze narzędzia obliczeniowe otworzyły nam drogę do bezpośredniego rozwiązania tego problemu” – powiedziała dr Marina Sirota, pełniąca obowiązki dyrektora Bacharach Institute for Computational Health Sciences na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, profesor pediatrii i współautorka artykułu.
„Jesteśmy podekscytowani, że nasze podejście obliczeniowe doprowadziło nas do potencjalnej terapii skojarzonej choroby Alzheimera opartej na istniejących lekach zatwierdzonych przez FDA”.

Duże zbiory danych od pacjentów i komórek wskazują na nową terapię choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera dotyka 7 milionów osób w Stanach Zjednoczonych i powoduje stopniowe pogorszenie funkcji poznawczych, zdolności uczenia się i pamięci. Mimo to dziesięciolecia badań doprowadziły do opracowania zaledwie dwóch leków zatwierdzonych przez FDA, z których żaden nie jest w stanie znacząco spowolnić tego procesu.

„Choroba Alzheimera jest prawdopodobnie wynikiem licznych zmian w wielu genach i białkach, które współdziałają, zakłócając zdrowie mózgu” – powiedział dr Yadong Huang, starszy naukowiec i dyrektor Centrum Badań Translacyjnych Gladstone, profesor neurologii i patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco oraz współautor artykułu.
„To sprawia, że opracowywanie leków jest niezwykle trudne, ponieważ tradycyjnie leki były projektowane tak, aby oddziaływać na pojedynczy gen lub białko powodujące chorobę”.

Zespół wykorzystał publicznie dostępne dane z trzech badań nad mózgiem osób chorych na Alzheimera, w których mierzono ekspresję genów w pojedynczych komórkach mózgowych pobranych od zmarłych dawców z chorobą Alzheimera i bez niej. Dane te wykorzystano do stworzenia sygnatur ekspresji genów dla choroby Alzheimera w neuronach i komórkach glejowych.

Następnie naukowcy porównali te sygnatury z wynikami pochodzącymi z bazy danych Connectivity Map, która zawiera informacje na temat wpływu tysięcy leków na ekspresję genów w komórkach ludzkich.

Spośród 1300 leków:

• 86 odwróciło sygnaturę ekspresji genu choroby Alzheimera w jednym typie komórek.
• 25 odwróciło to proces w kilku typach komórek mózgowych.
• Tylko 10 z nich zostało zatwierdzonych przez FDA do stosowania u ludzi.

Analizując dane z UC Health Data Warehouse (anonimizowane informacje dotyczące 1,4 miliona osób powyżej 65. roku życia), zespół odkrył, że kilka z tych leków z czasem zmniejsza ryzyko rozwoju choroby Alzheimera.

„Dzięki wszystkim tym istniejącym źródłom danych zawęziliśmy listę z 1300 leków do 86, potem do 10, a na końcu do pięciu” – powiedział dr Yaqiao Li, były doktorant w laboratorium Siroty na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, obecnie adiunkt w laboratorium Huanga w Gladstone i główny autor artykułu.
„Wyjątkowo bogate dane zebrane przez wszystkie ośrodki medyczne Uniwersytetu Kalifornijskiego natychmiast wskazały nam najbardziej obiecujące leki. To trochę jak symulowane badanie kliniczne”.

Terapia łączona gotowa na kolejny krok

Li, Huang i Sirota wybrali dwa leki przeciwnowotworowe z pięciu najlepszych kandydatów do badań laboratoryjnych. Postawili hipotezę, że jeden lek, letrozol, może wspomagać neurony, a drugi, irynotekan, może wspomagać komórki glejowe. Letrozol jest powszechnie stosowany w leczeniu raka piersi, a irynotekan w leczeniu raka jelita grubego i płuc.

Zespół wykorzystał mysi model agresywnej choroby Alzheimera z kilkoma mutacjami związanymi z tą chorobą. Wraz z wiekiem u myszy rozwijały się objawy podobne do choroby Alzheimera i były one leczone jednym lub obydwoma lekami.

Połączenie dwóch leków przeciwnowotworowych odwróciło kilka aspektów choroby Alzheimera w tym modelu zwierzęcym. Wyeliminowało sygnatury ekspresji genów w neuronach i komórkach glejowych, które pojawiły się w miarę postępu choroby. Zmniejszyło tworzenie się toksycznych skupisk białek i degenerację mózgu. I, co najważniejsze, przywróciło pamięć.

„To ekscytujące widzieć, że dane obliczeniowe zostały potwierdzone w powszechnie stosowanym mysim modelu choroby Alzheimera” – powiedział Huang. Oczekuje, że badania wkrótce przejdą do fazy badań klinicznych, aby bezpośrednio przetestować terapię skojarzoną u pacjentów.

„Jeśli całkowicie niezależne źródła danych, takie jak dane o ekspresji genów w pojedynczych komórkach i dokumentacja medyczna, wskażą nam te same ścieżki i te same leki, a następnie te leki okażą się skuteczne w genetycznym modelu choroby Alzheimera, to być może jesteśmy na dobrej drodze” – powiedział Sirota.
„Mamy nadzieję, że uda się to szybko przełożyć na realne rozwiązanie dla milionów pacjentów z chorobą Alzheimera”.