Mutacje mitochondrialne w jajach nie kumulują się z wiekiem

Od dawna wiadomo, że liczba mutacji mitochondrialnego DNA (mtDNA) w tkankach ludzkich rośnie wraz z wiekiem. Ale co dzieje się w oocytach, kluczowych komórkach przekazujących mtDNA następnemu pokoleniu? Nowe badania opublikowane w czasopiśmie „Science Advances” pokazują, że u ludzi nie obserwuje się wzrostu liczby mutacji mtDNA w oocytach wraz z wiekiem, podczas gdy mutacje nasilają się we krwi i ślinie. Co więcej, oocyty wykazują dowody na oczyszczającą selekcję opartą na częstości alleli, która „wymiata” potencjalnie szkodliwe zmiany.

Metody badawcze

Naukowcy zsekwencjonowali mtDNA w pojedynczych oocytach: przeanalizowano 80 komórek jajowych pochodzących od 22 kobiet w wieku od ~20 do 42 lat, a wyniki porównano z mtDNA z krwi i śliny tych samych uczestniczek. Oceniono heteroplazmię (odsetek zmutowanych kopii mtDNA) oraz rozkład mutacji w genomie, aby zidentyfikować oznaki selekcji – przede wszystkim deficyt mutacji o wysokiej częstości występowania w regionach krytycznych funkcjonalnie.

Kluczowe wyniki

• Brak trendu wiekowego w oocytach. W przeciwieństwie do krwi i śliny, gdzie tempo mutacji mtDNA wzrastało wraz z wiekiem (o około jedną trzecią), w ludzkich oocytach nie stwierdzono wzrostu.
• Selekcja częstotliwości alleli. Mutacje o wysokiej częstotliwości w oocytach występują rzadziej w funkcjonalnie ważnych regionach mtDNA niż można by się spodziewać; mutacje o niskiej częstotliwości są bardziej równomiernie rozłożone, co świadczy o działaniu selekcji oczyszczającej.
• Porównajmy to z tkankami somatycznymi: We krwi/ślinie tych samych kobiet mutacje występują częściej z wiekiem, co dowodzi, że linia rozrodcza jest chroniona przez mechanizmy kontroli jakości, w przeciwieństwie do komórek somatycznych.

Interpretacja i wnioski kliniczne

Praca ta wzmacnia tezę, że w ludzkiej żeńskiej linii zarodkowej istnieją bariery biologiczne uniemożliwiające akumulację niebezpiecznych wariantów mitochondrialnych, prawdopodobnie poprzez połączenie wąskiego gardła, selektywnej selekcji mitochondriów i/lub selekcji komórkowej oocytów. W praktyce oznacza to, że późny wiek matki sam w sobie nie prowadzi do lawinowego wzrostu mutacji mtDNA w komórkach jajowych. Nie eliminuje to ryzyka związanego z wiekiem, związanego z aneuploidiami chromosomowymi itp., ale zmniejsza obawy dotyczące mutacji mitochondrialnych.

Komentarze autorów

• Kluczowy przekaz: W przeciwieństwie do krwi i śliny, mutacje mtDNA nie kumulują się z wiekiem w oocytach kobiet; „mtDNA w ludzkich oocytach jest chronione przed akumulacją mutacji związaną z wiekiem” – podkreślają autorzy. Jest to szczególnie istotne, ponieważ ludzie „coraz częściej odkładają decyzję o posiadaniu dzieci”.
• Jak dokładnie są one „chronione”? W oocytach warianty o wysokiej częstotliwości (≥1%) występują znacznie rzadziej w regionach kodujących, podczas gdy warianty o niskiej częstotliwości są bardziej równomiernie rozłożone. Autorzy interpretują to jako zależną od częstotliwości selekcję oczyszczającą, która eliminuje potencjalnie szkodliwe mutacje.
• Implikacje praktyczne: Monitorowanie zmniejsza obawy, że późniejszy wiek matki sam w sobie zwiększa ryzyko przekazania mutacji mitochondrialnych dzieciom (nie wyklucza to innych zagrożeń związanych z wiekiem, takich jak aneuploidie) i może być wykorzystywane w poradnictwie reprodukcyjnym.
• Ograniczenia wskazane przez autorów: W badaniu wykorzystano 80 pojedynczych oocytów pochodzących od 22 kobiet w wieku 20–42 lat; próbka i zakres wieku są ograniczone, a badanie wymaga rozszerzenia i niezależnej walidacji.
• Kontekst z poprzednimi danymi: Autorzy zauważają spójność z modelami naczelnych: u makaków wzrost liczby mutacji w oocytach obserwowano tylko do około 9. roku życia, a następnie nie zwiększał się, co wskazuje na wspólne mechanizmy obronne linii zarodkowej.

Autorzy podkreślają, że „liczba mutacji nie rośnie z wiekiem”, szczególnie w oocytach, i że organizm aktywnie zapobiega utrwalaniu się potencjalnie szkodliwych wariantów – to kolejny argument przemawiający za istnieniem ewolucyjnie rozwiniętych mechanizmów ochrony linii zarodkowej. Zwracają również uwagę na kontrast: w tkankach somatycznych (krew, ślina) liczba mutacji rośnie z wiekiem, podczas gdy w komórkach jajowych nie rośnie, co jest istotne dla zrozumienia ryzyka późnej ciąży i dziedziczności chorób mitochondrialnych.