Medycyna mRNA dla serca: od wzrostu naczyń po zawale serca do edycji genomu

W artykule przeglądowym opublikowanym w czasopiśmie Theranostics chińscy i międzynarodowi kardiolodzy podsumowali obecne osiągnięcia i perspektywy wykorzystania zmodyfikowanej terapii mRNA w kardiologii. Platforma mRNA umożliwia szybką produkcję białek docelowych bezpośrednio w pożądanych tkankach, bez ryzyka integracji z genomem, co czyni ją idealnym narzędziem do regeneracji mięśnia sercowego, obniżania poziomu cholesterolu, zwalczania zwłóknienia, a nawet edycji genomu.

1. Rekonwalescencja po zawale serca

• mRNA-VEGF-A: Bezpośrednie podanie mRNA zapakowanego w LNP, kodującego czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego A, do strefy zawału u myszy i świń wywołało znaczną angiogenezę (wzrost nowych naczyń włosowatych) i poprawiło perfuzję mięśnia sercowego w ciągu 7–14 dni.
• Zmniejszenie masy zawału: Kardiomiocyty wokół blizny wykazały zmniejszoną apoptozę i zwiększoną proliferację, co skutkowało 30–40% redukcją obszaru zawału w porównaniu do grupy kontrolnej.

2. Zwalczanie miażdżycy i hipercholesterolemii

• Inhibitory mRNA-PCSK9: Zastosowanie mRNA dostarczanego za pomocą LNP, wytwarzającego małe przeciwciała lub jednołańcuchowe fragmenty przeciwciał przeciwko PCSK9, spowodowało zmniejszenie stężenia PCSK9 w osoczu o >85% i stężenia cholesterolu LDL o 60–70% w modelach przedklinicznych.
• Zalety w porównaniu z lekami monoklonalnymi: Pojedyncze podanie formuły mRNA utrzymywało efekt przez ponad 4 tygodnie i wyeliminowało potrzebę stosowania kosztownych zastrzyków co 2–4 tygodnie.

3. Leczenie i zapobieganie niewydolności serca

• mRNA przeciwzwłóknieniowe: LNP-mRNA-FAP (aktywne białko fibroblastyczne) w mysich modelach zawału mięśnia sercowego hamowało aktywację fibroblastów serca, spowalniając tworzenie się tkanki bliznowatej.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): mRNA kodujące miR-499 zmniejszyło apoptozę kardiomiocytów i aktywowało szlaki fosforylacji oksydacyjnej, co znacząco poprawiło kurczliwość serca i przeżycie zwierząt.

4. Edycja genomiczna w celu długoterminowej korekty

• VERVE-101: To baza CRISPR/Cas (edytor adeniny) w opakowaniu LNP, skierowana przeciwko PCSK9 w wątrobie. U naczelnych w badaniach przedklinicznych pojedyncza infuzja spowodowała edycję genu PCSK9 o >90% i 70% redukcję cholesterolu LDL, a efekty utrzymywały się przez co najmniej 6 miesięcy.
• Bezpieczeństwo: Nie zaobserwowano żadnych istotnych mutacji poza celem ani toksycznych reakcji ogólnoustrojowych, co wskazuje na większą dokładność wzorów mRNA opartych na edycji zasad.

Szczegóły techniczne

• Optymalizacja mRNA: Zastosowanie pseudourydyny i acetylo-5-metylocytydyny zwiększa stabilność i zmniejsza immunogenność; dostosowanie 5'-kapsułek i UTR poprawia translację.
• Nośniki: Nanocząsteczki lipidowe o optymalnym stosunku lipidów jonowych, fosfolipidów i lipidów PEG zapewniają wysoką wydajność dostarczania do kardiomiocytów lub wątroby.
• Kontrolowanie dawki i czasu ekspresji: leki mRNA wywołują „eksplozję” ekspresji trwającą 48–72 godzin, po czym poziom białka szybko spada, zmniejszając ryzyko długotrwałych zmian w komórkach.

Komentarze autorów

„Terapia mRNA otwiera zupełnie nowy poziom precyzji i elastyczności w kardiologii, od ponownego otwierania naczyń krwionośnych po edycję genów” – powiedział dr Fanli Peng, starszy autor przeglądu.

„Głównymi wyzwaniami są zapewnienie zrównoważonego i bezpiecznego podawania dawek powtarzalnych, a także zwiększenie skali produkcji do standardów GMP” – dodaje współautor, prof. Yun Zhang.

Perspektywy klinicznego zastosowania

• Badania kliniczne: Zaplanowano już badania fazy I/II dla mRNA-VEGF-A w opornej na leczenie niewydolności serca oraz dla LNP-mRNA-PCSK9 w hipercholesterolemii.
• Strategie łączone: Możliwość łączenia terapii mRNA z tradycyjnymi lekami małocząsteczkowymi lub komórkami macierzystymi w celu uzyskania efektów synergistycznych.
• Medycyna spersonalizowana: szybkie dostosowywanie sekwencji kodujących mRNA do indywidualnych profili genetycznych pacjentów.

Platforma mRNA ma szansę stać się uniwersalnym „konstruktorem” w kardiologii, umożliwiając zastosowanie tych samych podstawowych technologii w leczeniu szerokiego spektrum chorób układu krążenia – od angiogenezy po regulowaną edycję genomu.