Komórki macierzyste w leczeniu zespołu Downa i choroby Alzheimera: wspólne cele i spersonalizowane podejścia

Naukowcy z organizacji Tohoku Medical Megabank na Uniwersytecie Tohoku (Japonia) opublikowali obszerny przegląd aktualnych i obiecujących metod leczenia zespołu Downa (ZD) i choroby Alzheimera (AD) z wykorzystaniem komórek macierzystych w badaniu Stem Cell Research & Therapy. Pomimo odmiennej etiologii – trisomii 21 w ZD i zależnej od wieku akumulacji β-amyloidu i tau w chorobie Alzheimera – obie choroby charakteryzują się podobnymi mechanizmami neurozapalenia, stresu oksydacyjnego i utraty połączeń synaptycznych, co czyni je potencjalnymi celami terapii komórkowych.

Źródła komórek macierzystych i ich potencjał

• Neuronalne komórki macierzyste (NSC). Są zdolne do różnicowania się w nowe neurony i astrocyty. W przedklinicznych modelach cukrzycy i choroby Alzheimera przeszczep NSC skutkował

  • przywrócenie liczby neuronów w hipokampie,
  • poprawa uczenia się i pamięci (poprawa wyników w testach labiryntowych),
  • obniżając poziom cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β) o 40–60%.

• Komórki macierzyste mezenchymalne (MSC). Poprzez wydzielanie czynników troficznych (BDNF, GDNF) i eksosomów, zmniejszają neurozapalenie i stymulują endogenną neurogenezę. W modelach pacjentów z chorobą Alzheimera potwierdzono

  • redukcja blaszek amyloidowych o 30–50%,
  • przywrócenie gęstości synaptycznej (PSD95, Synaptophysin).

• Indukowane pluripotentne komórki macierzyste (iPSC). Pochodzące z komórek pacjentów z cukrzycą lub chorobą Alzheimera, umożliwiają indywidualne modelowanie choroby, testowanie interwencji terapeutycznych i potencjalnie tworzenie autozgodnych przeszczepów.

• Komórki macierzyste zarodka (ESC): charakteryzują się największą plastycznością i pozostają kluczowym źródłem informacji dla badań podstawowych, chociaż ich zastosowanie kliniczne jest ograniczone normami etycznymi.

Ogólne mechanizmy terapeutyczne

1. Aktywność antyamyloidogenna. Komórki MSC i NSC stymulują mikroglej i astrocyty do pochłaniania β-amyloidu, przyspieszając jego usuwanie z miąższu.
2. Modulacja neurozapalenia. Czynniki wydzielane przez MSC zmniejszają aktywację inflamasomu NLRP3 i hamują migrację astrocytów prozapalnych (fenotyp A1).
3. Stymulacja endogennej neurogenezy. NSC i czynniki wzrostu z MSC aktywują rezerwowe progenitory neuronalne w strefie podkomorowej i hipokampie.
4. Działanie antyoksydacyjne. Eksosomy MSC zawierają miRNA i białka, które zwiększają ekspresję genów antyoksydacyjnych (NRF2, SOD2).

Etapy rozwoju klinicznego

• Choroba Alzheimera.

  • Trwają wczesne badania kliniczne fazy I/II MSC i NSC, w trakcie których zauważono już następujące zjawiska:

    • tendencja do poprawy wyników testów poznawczych MMSE i ADAS-Cog o 10–15% po 6 miesiącach,
    • obniżenie poziomu p-tau i β-amyloidu w płynie mózgowo-rdzeniowym.

• Zespół Downa.

  • Dotychczasowe badania przedkliniczne na myszach wykazały, że przeszczepione komórki NSC poprawiają funkcje poznawcze i zmniejszają hiperplazję mikrogleju.
  • Planowane są pierwsze kliniczne badania pilotażowe dotyczące podawania MSC, mające na celu ocenę bezpieczeństwa i wpływu na funkcje neurologiczne.

Kluczowe wyzwania i przyszłe kierunki rozwoju

• Zagadnienia etyczne i regulacyjne w zakresie stosowania ESC i iPSC.
• Ryzyko wystąpienia nowotworów i odrzucenia przez układ odpornościowy, szczególnie w przypadku ESC.
• Standaryzacja protokołów: dawkowanie, droga podania (domózgowo, dooponowo), optymalny czas interwencji.
• Personalizacja terapii: łączenie informacji genetycznej pacjenta (np. genotypu APOE w chorobie Alzheimera) i typu komórek macierzystych w celu uzyskania maksymalnej skuteczności.
• Podejścia łączone: łączenie przeszczepów komórek ze szczepieniami zawierającymi β-amyloid lub inhibitorami kinazy białkowej τ.

W przeglądzie podkreślono, że chociaż zespół Downa i choroba Alzheimera różnią się przyczynami, ich mechanizmy neurodegeneracyjne zachodzą na siebie, a komórki macierzyste stają się wszechstronnym narzędziem ich modulacji. „Przejście z fazy przedklinicznej do klinicznej będzie wymagało wspólnego wysiłku neurobiologów, genetyków i etyków” – podsumowują autorzy. „Jednak potencjał zmiany przebiegu tych chorób jest ogromny”.