Jak nikotynamid i zielona herbata „wyzwalają” samooczyszczanie w chorobie Alzheimera

Naukowcy z GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer i współpracownicy) odkryli, że niedobór guanozynotrifosforanu (GTP) w starzejących się neuronach zakłóca usuwanie toksycznych blaszek β-amyloidu, a połączenie nikotynamidu i polifenolu EGCG z zielonej herbaty przywraca zasoby GTP, „resetuje” endocytozę i autofagię oraz chroni komórki przed śmiercią. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie GeroScience.

Dlaczego to jest ważne?

W chorobie Alzheimera (AD) agregaty β-amyloidu (Aβ) gromadzą się w mózgu, zakłócając połączenia synaptyczne i prowadząc do obumierania neuronów. Do tej pory większość działań terapeutycznych koncentrowała się na bezpośrednim niszczeniu Aβ lub ochronie neuronów przed jego toksycznym działaniem. Nowe badania otwierają alternatywną drogę: regulację równowagi energetycznej neuronów w celu przywrócenia ich zdolności do samooczyszczania.

Niedobór GTP hamuje klirens

• Rola GTP: Oprócz ATP, GTP jest niezbędny do funkcjonowania GTP-aktywnych GTPaz (np. Rab7, Arl8b), które regulują transport wewnątrzkomórkowy i fagocytozę/endocytozę.
• Zmiany związane z wiekiem: Wraz z wiekiem, w transgenicznym modelu myszy 3×Tg-AD, zasoby wolnego GTP w neuronach hipokampa maleją, co zaburza funkcję Rab7 i Arl8b i blokuje przepływ autofagiczny.

Badania laboratoryjne

1. Czujnik GEVAL: Za pomocą genetycznie zaprogramowanego czujnika GEVAL naukowcy zmierzyli poziom GTP/GDP w żywych neuronach w czasie rzeczywistym. W starych komórkach stosunek GTP/GDP był o 40–50% niższy niż w komórkach młodych.

2. Modulacja fago- i endocytozy:

   • Rapamycyna (stymulator autofagii) nieoczekiwanie jeszcze bardziej obniżyła GTP, pogłębiając kryzys energetyczny i przyspieszając śmierć komórek.

   • Bafilomycyna (inhibitor fuzji lizosomalnej) zwiększała GTP, ale blokowała klirens, co także uszkadzało neurony.

3. Powrót do młodości z pomocą cząsteczek:

• Inkubacja starych neuronów przez 16 godzin z 2 mM nikotynamidu (prekursor NAD⁺) i 2 µM EGCG z zielonej herbaty przywróciła poziom GTP do poziomu młodych komórek.
• Spowodowało to aktywację endocytozy zależnej od Rab7 i autofagii zależnej od Arl8b, co skutkowało:
  • Znaczne usunięcie wewnątrzkomórkowych agregatów Aβ,
  • Poprawa przeżywalności neuronów o 30–40%,
  • Redukcja markerów stresu oksydacyjnego (nitrowanie białek).

Cytaty autorów

„Wykazaliśmy, że związany z wiekiem niedobór GTP w neuronach nie jest nieodwracalną częścią starzenia się, ale celem leczenia. Jego przywrócenie dosłownie „restartuje” fagocytozę i endocytozę, umożliwiając komórkom samodzielne pozbywanie się toksyn” – komentuje kierownik badania, dr Ricardo Santana.

„EGCG i nikotynamid są już stosowane w klinice i obecnie jest jasne, w jaki sposób ich połączenie może bezpośrednio wpływać na proteostazę neuronalną i potencjalnie spowalniać, a nawet odwracać postęp choroby Alzheimera” – dodaje współautor, profesor James McWhirt.

Autorzy podkreślają szczególnie trzy kluczowe punkty:

1. Niedobór GTP jako odwracalny cel
   „Wczesne stadia choroby Alzheimera wydają się charakteryzować funkcjonalnym deficytem energii GTP, a nie całkowitą śmiercią neuronów” – zauważa dr Ricardo Santana. „Przywracając GTP, zasadniczo „resetujemy” mechanizmy samooczyszczania komórek i dajemy neuronom szansę na przetrwanie”.

2. Synergia nikotynamidu i EGCG
   „Nikotynamid bierze udział w regeneracji NAD⁺ i pośrednio wspiera biosyntezę GTP, podczas gdy EGCG aktywuje szlaki antyoksydacyjne poprzez Nrf2” – wyjaśnia prof. James McWhirt. „Ich połączenie miało zaskakująco silny wpływ na przywrócenie autofagii i endocytozy”.

3. Szybka ścieżka do kliniki
   „Oba komponenty są już w użyciu klinicznym i charakteryzują się korzystnym profilem bezpieczeństwa” – dodaje dr Grant Brewer. „Otwiera to realną możliwość testowania u pacjentów z wczesnymi objawami, aby potwierdzić nasze wstępne ustalenia i szybko przejść do terapii”.

Perspektywy zastosowań klinicznych

• Dostępne składniki: Nikotynamid i EGCG znajdują się na liście bezpiecznych dodatków do żywności, co ułatwia przejście do badań klinicznych.
• Program badań: Naukowcy planują badania pilotażowe z udziałem pacjentów we wczesnych stadiach choroby Alzheimera, aby ocenić dawkowanie, czas trwania leczenia i tolerancję.
• Nowe cele terapeutyczne: Przywrócenie energii GTP neuronów może uzupełniać istniejące podejścia ukierunkowane na patologię Aβ i tau, tworząc kompleksowe strategie leczenia.

Wnioski: W badaniu tym zidentyfikowano niedobór energii GTP jako kluczową, odwracalną przyczynę gromadzenia się toksycznych białek i zaproponowano molekularny „klucz” – połączenie nikotynamidu i EGCG – przywracający samooczyszczanie neuronów i chroniący przed neurodegeneracją.