Cukrzyca bez przyczyny: jak wczesna hiperglikemia sygnalizuje nowotwór złośliwy

Gruczolakorak trzustki (PaC) jest jednym z najbardziej podstępnych nowotworów: diagnoza jest zazwyczaj późna, a pięcioletni wskaźnik przeżycia nie przekracza 10%. Tymczasem w 40-50% przypadków u pacjentów po 50. roku życia rozwija się nowa cukrzyca 6-12 miesięcy przed wykryciem guza, która nie mieści się w klasycznych typach I i II. To właśnie ta postać, cukrzyca związana z rakiem trzustki (PCDM), została szczegółowo zbadana przez ekspertów w niedawnym przeglądzie opublikowanym w czasopiśmie „ Trends in Endocrinology & Metabolism”.

Objawy kliniczne PCDM

• Nagły początek choroby, bez otyłości lub rodzinnej historii cukrzycy.
• Ciężka insulinooporność: stężenie glukozy we krwi często przekracza 200 mg/dl, pomimo prawidłowej masy ciała i trybu życia.
• Częściowa odwracalność: po usunięciu guza poziom glikemii wraca do normy u jednej trzeciej pacjentów, co wskazuje na bezpośrednią rolę guza.

Mechanizmy molekularne

1. Odpowiedź cytokinowa
   Guz wydziela duże ilości IL-6 i TNF-α, które blokują fosforylację receptora insuliny w mięśniach i wątrobie, nasilając obwodową insulinooporność.

2. Sekretom guza
   Sekretom PaC zawiera białka, takie jak REG4 i adrenomedulina, które bezpośrednio hamują funkcjonowanie komórek β i zmniejszają produkcję insuliny.

3. Wywołany stres ER i apoptoza komórek β.
   Dotknięta nowotworem część zewnątrzwydzielnicza trzustki wywołuje lokalny stres oksydacyjny i niedobór składników odżywczych, co uruchamia szlaki UPR (IRE1α, PERK) i prowadzi do śmierci komórek wysepek.

4. Konkurencja metaboliczna
   Rozwijający się guz „zużywa” glukozę i mleczan, zmieniając metabolizm ogólnoustrojowy i stymulując uwalnianie hormonów przeciwwyspowych: glukagonu i kortyzolu.

Praktyczne wnioski

• Badanie przesiewowe w kierunku świeżo zachorowanej cukrzycy: Każda osoba powyżej 50. roku życia ze świeżo zachorowaną cukrzycą i prawidłowym BMI powinna poddać się tomografii komputerowej lub rezonansowi magnetycznemu trzustki oraz badaniu CA19-9.
• Terapia przeciwcukrzycowa o działaniu przeciwnowotworowym. Metformina i inhibitory DPP-4 nie tylko normalizują glikemię, ale również mają właściwości przeciwnowotworowe, hamując proliferację komórek PaC.

„Odkrycie mechanizmów PCDM to nie tylko pogłębienie wiedzy, ale także realna szansa na wczesne wykrycie ukrytego nowotworu” – podkreśla Z. Post, pierwszy autor przeglądu.

Horyzont

• Biomarkery prognostyczne: badanie profilu sekretomu PaC w osoczu w celu wykrycia PCDM w fazie przedklinicznej.
• Profilaktyka ukierunkowana. Wykorzystanie protokołów badań przesiewowych w kierunku chorób przednowotworowych u pacjentów z nową cukrzycą w celu zmniejszenia śmiertelności z powodu PaC.
• Badania na ludziach: Randomizowane kontrolowane badania metforminy i inhibitorów DPP-4 u chorych na PCDM mające na celu ocenę wpływu na przeżycie w PaC.

Autorzy podkreślają następujące kluczowe punkty:

1. PCDM jako „czerwony sygnał”
   „Nagły początek cukrzycy u pacjentów po 50. roku życia bez klasycznych czynników ryzyka jest często wczesnym objawem raka trzustki” – mówi Z. Post. „Rozpoznanie PCDM może umożliwić szybką diagnozę i poprawić przeżywalność”.

2. Molekularny związek między metabolizmem a guzem
   „Wykazaliśmy, że wydzielanie cytokin i czynników specyficznych dla guza bezpośrednio upośledza funkcję komórek β i nasila insulinooporność” – zauważa współautor A. Martinez. „To wyjaśnia, dlaczego glikemia normalizuje się po resekcji guza”.

3. Potencjał metforminy i inhibitorów DPP-4.
   „Leki takie jak metformina i inhibitory DPP-4 mogą odgrywać podwójną rolę w kontrolowaniu cukrzycy i ograniczaniu wzrostu PaC” – dodaje C. Nguyen. „Pilnie potrzebne są badania kliniczne w tej populacji”.

4. Potrzeba podejścia multidyscyplinarnego.
   „Pacjenci z nową cukrzycą powinni być badani nie tylko przez endokrynologa, ale także przez onkologa” – podkreśla L. Zhao. „Praca zespołowa pomoże zidentyfikować ukryte guzy we wczesnym stadium i zmniejszyć śmiertelność”.

W niniejszym przeglądzie podkreślono ścisły związek między metabolizmem a onkologią oraz opracowano metody wczesnego wykrywania i skuteczniejszego leczenia raka trzustki poprzez wykrywanie i leczenie PCDM.