Akupresura w chorobie zwyrodnieniowej stawów: Jak blokować ból i stan zapalny poprzez kanały jonowe

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS) dotyka setki milionów ludzi, powodując zniszczenie chrząstki stawowej, stany zapalne i przewlekły ból. Do tej pory wszystkie dostępne leki jedynie łagodziły objawy, nie hamując patogenezy. Nowy przegląd opublikowany w czasopiśmie „Trends in Pharmacological Sciences” podsumowuje rosnące dowody na to, że błonowe kanały jonowe znajdują się w „epicentrum” procesów regulujących życie chondrocytów i percepcję bólu, a tym samym stanowią kluczowe cele terapeutyczne.

Główni „gracze” i ich role

1. Nav1.7 (kanał sodowy)

   • Występuje na receptorach bólowych w błonie maziowej i wokół chrząstki.

   • Poprawia przekazywanie sygnałów bólowych ze stawu do rdzenia kręgowego.

   • Blokery Precision Nav1.7 wykazują już w fazach przedklinicznych silne działanie przeciwbólowe bez konieczności znieczulenia ogólnego.

2. Kanały TRP (TRPV1, TRPA1 itd.)

   • Wyczuwają drażniące czynniki fizyczne i chemiczne (temperaturę, mediatory tlenkowe).

   • Ich rekonfiguracja w chorobie zwyrodnieniowej stawów prowadzi do nadwrażliwości receptorów bólowych.

   • Antagoniści TRPV1 zmniejszają ból i obrzęk stawu maziowego w modelu choroby zwyrodnieniowej stawów.

3. Piezo1/2 (kanały mechanosensoryczne)

   • Istotne dla mechanotransdukcji w chondrocytach: reagują na ściskanie i rozciąganie chrząstki, regulują napływ Ca²⁺.

   • Przy przewlekłym przeciążeniu płynu stawowego jego nadmierna aktywacja uruchamia kaskadę stresu wapniowego, prowadzącą do apoptozy chondrocytów.

   • Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory piezoelektryczne chronią chrząstkę i poprawiają ruchomość.

4. Receptory P2X (P2X3, P2X7)

   • Kanały jonowe bramkowane ligandem aktywowane przez zewnątrz- i wewnątrzkomórkowy ATP.

   • Agregacja ATP w zapalonym stawie wywołuje przedłużoną bodźcoczułą i uwalnianie prozapalnych cytokin poprzez P2X7.

   • Przeciwciała monoklonalne przeciwko P2X7 zmniejszają obrzęk i markery zapalne w chrząstce.

5. ASIC (kanały jonowe wykrywające kwas) i kanały chlorkowe

   • W zapalonych stawach obserwuje się miejscowe obniżenie pH, co powoduje nasilenie bólu.

   • Modulacja ich aktywności normalizuje pH wewnątrzkomórkowe i zapobiega degradacji macierzy.

Strategie terapeutyczne

• Blokery małych cząsteczek: Wiele z nich weszło już w fazę przedkliniczną, wykazując działanie przeciwbólowe, zanik chrząstki i stan zapalny u szczurów i królików.
• Czynniki biologiczne: przeciwciała i fragmenty biologicznych „zakłócaczy” atakują unikalne miejsca allosteryczne w kanałach, utrzymując jednocześnie normalną fizjologię w innych tkankach.
• Terapia genowa: Wykorzystanie wektorów AAV lub nanocząsteczek lipidowych do dostarczania siRNA lub konstrukcji CRISPR/Cas9 mających na celu redukcję ekspresji szkodliwych kanałów jonowych bezpośrednio w chondrocytach.
• Nowe zastosowanie: Leki dopuszczone do stosowania w chorobach płuc lub chorobach neurologicznych, które oddziałują na te same kanały, są testowane na pacjentach z chorobą zwyrodnieniową stawów, co przyspiesza badania kliniczne.

Problemy i rozwiązania

1. Selektywność

• Wiele kanałów występuje również w innych tkankach (nerwy, kardiomiocyty).
• Rozwiązanie: miejscowe podawanie (żele, implanty) i kontrolowane uwalnianie za pomocą nośników wrażliwych na pH i enzymy, dzięki czemu lek działa wyłącznie w jamie stawowej.

2. Terapia skoncentrowana na pacjencie

• Choroba zwyrodnieniowa stawów jest chorobą heterogeniczną: u różnych pacjentów dominuje przekaźnictwo mechaniczne, zapalenie lub nocycepcja.
• Rozwiązanie: Badanie biomarkerów (wykrywanie zwiększonej ekspresji określonego kanału w błonie maziowej) w celu stratyfikowania pacjentów i przepisania najodpowiedniejszego blokera.

Autorzy podkreślają cztery kluczowe punkty:

1. Centralna rola kanałów jonowych w patogenezie choroby zwyrodnieniowej stawów
   „Wykazaliśmy, że nie tylko stan zapalny i ścieranie mechaniczne, ale także zniekształcenie kanałów Nav1.7, TRP i piezoelektrycznych bezpośrednio wpływa na przeżycie chondrocytów i odczuwanie bólu” – zauważa główny autor przeglądu.

2. Potencjał selektywnej modulacji
   „Małe cząsteczki i przeciwciała allosteryczne, skierowane przeciwko określonym wariantom podtypów kanału, wykazały już hamowanie degradacji chrząstki bez ogólnoustrojowych skutków ubocznych w modelach przedklinicznych” – podkreśla współautor dr I. Kim.

3. Nowe pozycjonowanie istniejących leków
   „Leki opracowane na potrzeby neurologii (blokery Nav1.7) lub nadciśnienia płucnego (modulatory kanału TRP) mogą zostać szybko wdrożone w klinice OA, co znacznie przyspieszy powstawanie nowych terapii” – dodaje dr A. Patel.

4. Konieczność stratyfikacji pacjentów
   „Choroba zwyrodnieniowa stawów może mieć charakter „mechanotransdukcyjny”, „zapalny” lub „nocyceptywny” – ważne jest, aby określić, które kanały dominują u danego pacjenta, w celu przepisania ukierunkowanych inhibitorów i osiągnięcia maksymalnej skuteczności” – podsumowuje dr S. Lee.

Horyzont

Według autorów przeglądu, skojarzone podejście – jednoczesne ukierunkowanie na kilka kluczowych kanałów – może zapewnić pełniejszą ulgę w objawach i spowolnić postęp choroby zwyrodnieniowej stawów. Ponadto, rozwój precyzyjnej medycyny OA opartej na kanałach jonowych daje nadzieję na spersonalizowane, „inteligentne” leki, które mogą nie tylko „wyłączyć” ból, ale także utrzymać żywotność komórek chrząstki przy minimalnym wpływie na cały organizm.