Przewlekłe zapalenie wątroby typu D

Przewlekłe zapalenie wątroby typu D jest wynikiem ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu D, występującego jako superinfekcja u przewlekłych nosicieli markerów HBV. Częstotliwość przewlekłości zakażenia HDV wynosi 60-70%.

Wirus zapalenia wątroby typu D działa cytopatogennie na hepatocyty, stale podtrzymuje aktywność procesu zapalnego w wątrobie i w ten sposób przyczynia się do postępu choroby.

Ponieważ aktywna replikacja HDV jest regulowana przez obecność HBV, przewlekłe zapalenie wątroby typu D zwykle nie rozwija się w wyniku jawnej koinfekcji wirusami zapalenia wątroby typu D i B. Przewlekłe zapalenie wątroby typu D występuje w wyniku utajonej koinfekcji i jest szczególnie powszechne w przypadku nadkażenia HDV z przewlekłą infekcją HBV.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia przewlekłego zapalenia wątroby typu D

Częstość występowania przewlekłego zapalenia wątroby typu D uległa znacznym zmianom. Jeśli przed 1990 r. udział zapalenia wątroby typu D w strukturze wszystkich przewlekłych zapaleń wątroby u dzieci sięgał 30%, po 5 latach - do 10, to obecnie wynosi on zaledwie 2,6%, co można wytłumaczyć gwałtownym spadkiem liczby chorych dzieci hospitalizowanych w moskiewskich klinikach z regionów Azji Środkowej, Zakaukazia i Mołdawii, które, jak wiadomo, są endemiczne dla zapalenia wątroby typu D.

Obecnie zapadalność na przewlekłe zapalenie wątroby typu D w Rosji wynosi 1%, podczas gdy w krajach Azji Środkowej, a w szczególności w Turkmenistanie, odsetek przewlekłego zapalenia wątroby typu D wśród przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby wynosi 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologia przewlekłego zapalenia wątroby typu D

Nie stwierdzono żadnych specyficznych zmian morfologicznych charakterystycznych dla przewlekłego zakażenia delta. W niektórych przypadkach stan zapalny jest ograniczony do stref wrotnych, a choroba jest klasyfikowana jako łagodne przewlekłe zapalenie wątroby o minimalnej i niskiej aktywności. Większość pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i D ma naciek okołowrotny, w połączeniu z martwicą molarną, zlewną lub mostkową komórek miąższowych. Naciek wewnątrzzrazikowy może być wyraźny.

W przypadku zakażenia wirusem delta wyróżnia się trzy typy histologiczne przewlekłego zapalenia wątroby typu B:

• przewlekłe zapalenie wątroby o dużej aktywności z przewagą zmian okołowrotnych i umiarkowanym, rozlanym stanem zapalnym w płacie (u 70% chorych);
• przewlekłe zapalenie wątroby z martwicą mostkową i miejscowym uszkodzeniem hepatocytów oraz włóknieniem w strefie mostkowej (u 20% chorych);
• przewlekłe zrazikowe zapalenie wątroby z intensywnym uszkodzeniem zrazików związanym z gromadzeniem się makrofagów i limfocytów w zatokach wątrobowych oraz w obszarach ogniskowej martwicy hepatocytów (u 10% chorych).

Z reguły w zakażeniu delta obserwuje się eozynofilowe zwyrodnienie ziarniste pojedynczych hepatocytów lub grup komórek miąższowych. Zespół objawów histologicznych w postaci eozynofilowego zwyrodnienia drobnokroplistego stłuszczenia hepatocytów w połączeniu z wyraźną reakcją makrofagów uważa się za możliwy przejaw cytopatycznego działania wirusa zapalenia wątroby delta.

Wskazano, że stopień uszkodzenia miąższu wątroby w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B i D jest znacznie większy niż w „czystym” WZW typu B.

Podkreśla się statystycznie istotniejszą hiperplazję jednojądrową i naciekanie w obszarze strefy wrotnej i wewnątrz zrazików w biopsjach wątroby u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B niż u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B bez markerów zakażenia delta. Zmiany morfologiczne w przewlekłym zapaleniu wątroby o dużej aktywności wywołanym zakażeniem delta charakteryzują się przewagą procesów proliferacji tkanki łącznej nad reakcją zapalną w wątrobie. W badaniu morfologicznym wątroby u dorosłych pacjentów z CHD metodą K. Ishaka i wsp. (1995) stwierdzono, że umiarkowaną lub dużą aktywność procesu patologicznego obserwowano u prawie 90% przypadków, a stadium marskości wątroby – u 65%. Dane te są zgodne z wynikami innych badaczy, którzy wykazali znaczny stopień ciężkości uszkodzenia wątroby w CHB.

Dlatego dostępne publikacje z analizą patomorfologii zakażenia delta nie pozwalają nam na wyciągnięcie ostatecznego wniosku na temat jakiejkolwiek specyficzności i izolacji od uszkodzenia wątroby przez wirus HB związanego z wirusem zapalenia wątroby delta. Istnieją pojedyncze doniesienia o przewlekłym zapaleniu wątroby typu D w dzieciństwie.

U dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i obecnością markerów serologicznych wirusa delta, które obserwowaliśmy, występował szeroki zakres uszkodzeń wątroby - od przewlekłego zapalenia wątroby o minimalnej i niskiej aktywności do przewlekłego zapalenia wątroby o wysokiej aktywności z przejściem w marskość; przewlekłego zrazikowego zapalenia wątroby nie odnotowano. Jednak porównując zmiany morfologiczne w wątrobie z uwzględnieniem obecności lub braku markerów wirusa delta, udokumentowano przewagę cięższego procesu zapalnego u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D w porównaniu z pacjentami, którzy mieli tylko WZW typu B. Odsetek przewlekłego zapalenia wątroby o niskiej aktywności przy braku anty-delta w surowicy krwi („czyste” WZW typu B) udokumentowano w 32,2% przypadków. Zatem w grupie chorych z zakażeniem delta wśród wariantów morfologicznych przewlekłego zapalenia wątroby proces patologiczny o charakterze marskości rozwijał się z większą częstością (40%) niż w grupie chorych bez markerów delta (14,9%) (p<0,05).

Objawy przewlekłego zapalenia wątroby typu D

Wyróżnia się dwa typy przewlekłego zakażenia delta: przewlekłe zapalenie wątroby typu D połączone z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B oraz przewlekłe zapalenie wątroby typu B związane z nosicielstwem wirusa HBV.

W pierwszym wariancie przewlekłe zapalenie wątroby typu D występuje w warunkach trwającej aktywnej replikacji wirusa HBV, co potwierdza obecność odpowiednich markerów HBV i HDV w surowicy krwi.

Cechą charakterystyczną drugiego wariantu przewlekłego zakażenia delta jest brak serologicznych wskaźników pełnoprawnej replikacji HBV. Zgodnie z obserwacjami klinicznymi, 52% pacjentów miało wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia drugiego wariantu przewlekłego zakażenia delta, ponieważ żaden z nich nie miał HBeAg w surowicy krwi, ale miał przeciwciała anty-HBE.

Jeśli chodzi o całkowite przeciwciała anty-HBc, wykryto je we wszystkich próbkach surowicy krwi pobranych od pacjentów z obydwoma typami przewlekłego zakażenia delta.

Profile markerów serologicznych w przewlekłej infekcji delta

Marker serologiczny	Połączone CHB i CHB	CHB na tle nosicielstwa HBV
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anty-NVE	-	+
Przeciwciała IgM anty-HBC	+	-
DNA wirusa HBV	+	-
Wirus HDV	+	+
Przeciwciała IgM przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B	+	+
Całkowita liczba anty-HDV	+	+

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D o niskiej aktywności wiodącymi objawami klinicznymi są powiększona wątroba, czasami większa śledziona oraz możliwe objawy zatrucia w postaci zmęczenia i drażliwości. Niektórzy pacjenci mają „siniaki” na kończynach, objawy pozawątrobowe w postaci teleangiektazji lub rumienia dłoniowego. Wśród czynnościowych testów wątrobowych wiodącymi są umiarkowana hiperenzymemia i pewien spadek wskaźnika protrombiny. Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D o wysokiej aktywności charakteryzują się objawami zatrucia i zjawiskami dyspozycyjnymi. Prawie połowa pacjentów ma zwiększone zmęczenie, niestabilność emocjonalną i agresywność w relacjach z krewnymi i rówieśnikami. Przy zachowaniu apetytu większość pacjentów ma objawy dyskomfortu ze strony przewodu pokarmowego w postaci nudności, uczucia ciężkości w okolicy nadbrzusza i prawym podżebrzu oraz wzdęcia. Żółtaczka i podżółtaczka twardówki są rzadko rejestrowane. U wszystkich pacjentów obserwuje się powiększenie wątroby. U połowy chorych występuje powiększona śledziona, zespół krwotoczny w postaci „siniaków” na kończynach, tułowiu, krótkotrwałe krwawienia z nosa i ograniczona wysypka wybroczynowa. Często spotykane są teleangiektazje w postaci małych elementów, głównie na twarzy, szyi, dłoniach, charakterystyczny jest rumień dłoniowy, a także wyraźna dysproteinemia.

Objawy kliniczne i laboratoryjne przewlekłego zapalenia wątroby typu D z przejściem w marskość wątroby były reprezentowane głównie przez wyraźne objawy zatrucia, objawy dyspeptyczne, żółtaczkę skóry i twardówki, znaczne powiększenie i zagęszczenie wątroby, co zawsze było zgodne z wysoką echogenicznością narządu podczas badania USG. Stałymi objawami były znaczne powiększenie śledziony i objawy krwotoczne z wysoką częstością krwawień z nosa i wybroczyn. Rumień dłoniowy jest wykrywany u prawie wszystkich pacjentów. Wraz z wyraźnymi objawami klinicznymi u tych dzieci występuje wysoka aktywność enzymów komórek wątrobowych, gwałtowny spadek wskaźnika protrombiny i miana sublimatu, wzrost zawartości y-globulin w surowicy krwi.

Według obserwacji DT Abdurakhmanova (2004), YF Liawa (1995), VE Syutkina (1999) łączony przebieg przewlekłego zapalenia wątroby typu D i przewlekłego zapalenia wątroby typu B u dorosłych pacjentów jest rzadki - 10-16% przypadków. Zasadniczo obserwuje się zahamowanie replikacji wirusa zapalenia wątroby typu B przez wirus zapalenia wątroby typu D. Jednocześnie obraz kliniczny przewlekłego zapalenia wątroby typu D nie różni się znacząco od obrazu przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Dominują skargi o charakterze astenicznym (osłabienie, zwiększone zmęczenie, zaburzenia snu), utrata masy ciała, ból i uczucie ciężkości w prawym podżebrzu. U niektórych pacjentów obserwuje się żółtaczkę. Biochemiczne badanie krwi rejestruje wzrost aktywności ALT i AST o 3-10 razy, w niektórych przypadkach występuje wzrost zawartości bilirubiny z powodu frakcji sprzężonej z jednoczesnym wzrostem poziomu GGTP, a także umiarkowany wzrost stężenia y-globulin.

Przebieg i wyniki przewlekłego zapalenia wątroby typu D

W przypadku nadkażenia wirusem zapalenia wątroby typu delta u chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu B, oprócz ryzyka rozwoju piorunującego zapalenia wątroby, jak u nosicieli wirusa HBV, istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo postępu procesu patologicznego w wątrobie i szybkiego rozwoju marskości wątroby.

W tym przypadku wyróżnia się trzy główne warianty przebiegu przewlekłego zapalenia wątroby typu D:

• szybko postępujący przebieg z rozwojem dekompensacji i niewydolności wątroby w okresie od kilku miesięcy do 2 lat (u 5-10% chorych, głównie konsumentów leków psychotropowych);
• przebieg stosunkowo spokojny i niepostępujący (u 15% chorych);
• rozwój ciężkiego włóknienia i marskości wątroby w ciągu kilku lat ze stabilnym stanem i rozwojem dekompensacji po 10-30 latach - u 70-80% chorych.

W ostatnich latach przy ocenie przebiegu i prognozowaniu wyników przewlekłego zapalenia wątroby typu D coraz większą uwagę zwraca się na genotyp wirusa zapalenia wątroby typu D. Ustalono, że genotyp I charakteryzuje się spektrum różnych opcji przebiegu; genotyp II charakteryzuje się łagodnym, głównie niepostępującym przebiegiem, a genotyp III jest najcięższym, szybko postępującym przebiegiem z wczesnym wynikiem w postaci marskości wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby typu D charakteryzuje się długotrwałą trwałością aktywności. W okresie obserwacji trwającym od 2 do 10 lat, tylko 24% pacjentów doświadcza trwałej remisji.

Związek między HBV a wirusem zapalenia wątroby typu D w procesie przewlekłego zapalenia wątroby typu B i D wydaje się niejednoznaczny. Wielu badaczy podkreśla hamujący wpływ wirusa zapalenia wątroby typu delta na aktywność HBV. Jednocześnie, według innych autorów, CHB i CHD mogą przebiegać przez długi czas z oznakami aktywności replikacyjnej obu patogenów.

Jak pokazują obserwacje, w przypadku CHB i CHD następuje stopniowa serokonwersja HBeAg do anty-HB, a DNA HBV zanika wraz z ciągłą replikacją wirusa zapalenia wątroby typu delta (zachowanie antygenu delta w komórkach wątroby i anty-delta w surowicy krwi w wysokich mianach). Najwyraźniej pełnoprawna replikacja HBV z czasem ustaje, a aktywność procesu patologicznego w wątrobie jest utrzymywana dzięki reprodukcji wirusa zapalenia wątroby typu delta. Ta fundamentalna kwestia wymaga dalszych badań.

Rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby typu D

Nadkażenie wirusem zapalenia wątroby typu delta na tle przewlekłego zakażenia wirusem HB objawia się objawami klinicznymi ostrego zapalenia wątroby. Decydujące znaczenie ma wykrycie wcześniej nieobecnych przeciwciał IgM anty-delta w surowicy krwi. Znaczenie diagnostyczne przypisuje się obniżeniu stężenia HBsAg w momencie nadkażenia wirusem zapalenia wątroby typu delta. Wśród innych kryteriów diagnostycznych nadkażenia delta charakterystyczne jest obniżenie miana przeciwciał anty-HBc lub ich całkowity zanik.

Ważne jest, aby zauważyć, że M. Rizzett® (2000) wskazuje, że w obecności wyraźnego obrazu klinicznego nadkażenia delta, jedynym markerem wirusa może być antygen delta w tkance wątroby. Trudności diagnostyczne nadkażenia delta są szczególnie charakterystyczne, gdy występuje u nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B lub u pacjentów z powolnym przewlekłym zapaleniem wątroby typu B, którzy nie są świadomi swojego nosicielstwa lub choroby. W takich przypadkach wykrycie HBsAg w obrazie klinicznym typowego zapalenia wątroby wyraźnie orientuje lekarza tylko na wirusowe zapalenie wątroby typu B, a jedynie wykrycie markerów wirusa delta i ciągła obecność HB5A§ pozwalają na postawienie prawidłowej diagnozy.

Możliwa jest również trzecia sytuacja, gdy początek zakażenia delta w obecnym CHB jest nieznany i zostanie zdiagnozowany podczas następnego badania klinicznego lub kontrolnego. Głównymi kryteriami zakażenia delta w tych przypadkach jest wykrycie przeciwciał IgM anty-delta i całkowitych przeciwciał anty-delga w stale wysokich mianach. W przypadku subklinicznego CHB obecność zakażenia delta można ustalić na podstawie wykrycia przeciwciał anty-delta w podwyższonych mianach.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu D

Biorąc pod uwagę obecność trwałych zaburzeń immunologicznych (niedobór i brak równowagi parametrów immunologicznych układu T, depresja makrofagów) u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D, większość lekarzy uważa, że rozsądne jest stosowanie leków immunomodulacyjnych w celu skorygowania stanu odporności. Jako immunokorektory stosowano levamizol (Decaris), szczepionkę BCG i lek na grasicę taktivin.

Pod wpływem taktivinu u dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D poziom limfocytów T, który był obniżony przed rozpoczęciem leczenia, wzrósł o 20-30%, a stosunek limfocytów T pomocniczych do T supresorów wyrównał się - z 10±2,4 do 4,7-0,62 (p 0,05). Pod koniec terapii taktivinem u 1 z 6 pacjentów zaobserwowano remisję kliniczną i biochemiczną trwającą od 6 miesięcy do 1 roku.

Terapia immunokorekcyjna przewlekłego zapalenia wątroby typu D prowadzi zatem do pozytywnych zmian parametrów immunologicznych, lecz nie ma istotnego wpływu na replikację patogenu; remisję obserwowano jedynie u pojedynczych pacjentów.

U dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D stosowanie tymozyny, rybawiryny i lamiwudyny było nieskuteczne (Garripoli A. i in. 1994; Lau DT i in. 2000).

Obecnie jedynym lekiem do leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D jest interferon alfa, przepisywany w dużych dawkach - od 5 do 10 milionów IU na dobę przez 12 miesięcy lub dłużej. Trwałą odpowiedź obserwuje się tylko u 10-15% pacjentów. Według krajowych klinicystów częstość trwałej odpowiedzi po 12-miesięcznym kursie interferonu alfa u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D wynosiła 16,6%.

Podsumowując wyniki, należy podkreślić, że skuteczność terapii immunomodulacyjnej i interferonowej w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu D u dzieci jest niska i niestabilna, co pokrywa się z danymi Di Marco i wsp. (1996).

Do takiego samego wniosku dotyczącego terapii przewlekłego zapalenia wątroby typu D doszli również inni klinicyści. Tak więc F. Rosma i in. (1991) wykazali w badaniu randomizowanym, że stosowanie interferonu alfa w powszechnie akceptowanej dawce dobowej 3 mln IU przez 6-12 miesięcy u pacjentów dorosłych nie prowadzi do remisji u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu D. To prawda, że przepisywanie bardzo dużych dawek (9-10 mln IU na dobę) interferonu alfa pacjentom dorosłym przyczynia się do wystąpienia remisji u 15-25% przypadków przewlekłego zapalenia wątroby typu D. Wiadomo jednak, że zwiększenie dawki interferonu obarczone jest wzrostem częstości występowania poważnych działań niepożądanych leku.