Cyklosporyna

Cyklosporyna - obojętny lipofilowej cykliczny endecapeptide pierwszy wyizolowano w 1970 r z dwóch szczepów grzyba Tolypocladium inflatum i Cylindrocarpon lucidum w rozwoju nowych leków przeciwgrzybicznych.

[1], [2], [3], [4]

Wskazania Cyklosporyna

Zalecane do stosowania z nieefektywnością innych BPA.

Wady leku:

• wysoka częstotliwość działań niepożądanych;
• potrzeba częstego monitorowania laboratoryjnego podczas leczenia;
• wysoka częstotliwość niepożądanych interakcji lekowych.

[5]

Farmakodynamika

Cyklosporyna, ze względu na jego właściwości lipofilowych, jest zdolna do dyfuzji do cytoplazmy przez błony komórkowej, gdzie przyłącza się do specyficznych białka 17kD (tsistransizomerazy peptydylo-propylu), zwany „cyklofilinami.” Ta rodzina enzymów (znanych również jako rotamazy) odgrywa ważną rolę w realizacji czynnościowej czynności wielu komórek. Cyklofilin obecność nie tylko w limfocytach, ale także w różnych komórkach, aktywność nieimmunologicznych, pozwala wyjaśnić pewne toksyczny wpływ leku, ale bez konkretnego powodu efektu syntezy cyklosporyna cytokin. Ponadto cyklosporyna wpływają na funkcjonalną aktywność wielu białek jądrowych (NF-AT, AP-3 NF kV) biorących udział w regulacji transkrypcji genów cytokin. Cyklosporynę łączy się z podjednostką katalityczną fosfatazy serynowo / treoninowej (kalcyneuryny), który działa jako Ca kompleksu kalmodullinzavisimy.

Głównymi komórkami docelowymi dla cyklosporyny - T CD4 + (limfocyty pomocnicze), których aktywacja podstawą rozwoju odpowiedzi immunologicznej. W tak wysokiej wydajności i niskiej toksyczności cyklosporyny określa jego zdolność do selektywnego blokowania wczesne etapy aktywacji komórek T, zależnego od wapnia mediowanej przez TCR złożone i tym samym przerwać aktywację procesie transdukcji sygnału, bez wpływu na późniejsze etapy różnicowania komórek. Cyklosporyna selektywnie hamuje ekspresję genów (c-myc, SRS), biorących udział w wczesnej aktywacji limfocytów T i transkrypcji mRNA pewnych cytokin, w tym IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Ważne miejsca zastosowania cyklosporyny - częściowe blokowanie ekspresji błonowych receptorów IL-2 na limfocytach T. Wszystko to prowadzi do spowolnienia proliferacji limfocytów T CD4 pośredniczy parakrynową i autokrynnych działania tych cytokin. Hamowanie syntezy cytokin przez aktywowane C04 limfocytów T, co z kolei prowadzi do proliferacji tłumienie tsitokinzavisimoy cytotoksycznych limfocytów T i wywiera działanie pośrednie na funkcjonalnej aktywności innych komórek układu odpornościowego gospodarza do realizacji jej funkcjonalną aktywność B-limfocyty jednojądrowych fagocytów i inne komórki prezentujące antygen (APC), komórki tuczne, eozynofile. Komórki naturalnego zabójcy. Ponadto, istnieje dowód na zdolność cyklosporyny bezpośrednio hamuje aktywację limfocytów B, w celu zahamowania chemotaksji jednojądrzastych fagocytach, TNF-a do syntezy, w mniejszym stopniu, IL-1 i hamuje ekspresję MHC klasy II na antygeny błonowe APC. Ten ostatni jest prawdopodobnie w dużej mierze ze względu na działanie cyklosporyny na syntezę IFN-y, IL-4, a także od bezpośredniego działania leku na błonie komórkowej.

[6], [7], [8], [9], [10], [11]

Farmakokinetyka

Główne parametry farmakokinetyczne cyklosporyny u ludzi.

• Czas wymagany do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 2-4 godziny.
• Biodostępność po podaniu doustnym - 10-57%.
• Wiązanie z białkami osocza - ponad 90%.
• Wiązanie z erytrocytami - około 80%.
• Stopień metabolizmu wynosi około 99%.
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10-27 godzin.
• Głównym sposobem wydalania jest żółć.

W związku ze zmiennością wchłaniania zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny w surowicy (lub krwi pełnej) metodą radioimmunologiczną.

[12], [13], [14], [15], [16], [17]

Dawkowanie i administracja

Leku cyklosporyna nie powinna być przepisywana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, ciężkim nadciśnieniem tętniczym, chorobami zakaźnymi i nowotworami złośliwymi.

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić szczegółowe badanie kliniczne i laboratoryjne: oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych, stężenie bilirubiny, potasu i magnezu, kwasu moczowego, profilu lipidowego w surowicy, ogólną analizę moczu.

Rozpocznij leczenie od dawki leku nie większej niż 3 mg / kg na dzień, w dwóch etapach.

Zwiększyć dawkę do optymalnej 0,5-1,0 mg / kg na dzień, w zależności od skuteczności (ocenianej po 6-12 tygodniach) i tolerancji. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 5 mg / kg na dobę.

Ocenić ciśnienie krwi i poziom kreatyniny w surowicy (ustalić linię podstawową o co najmniej dwa oznaczenia przed rozpoczęciem leczenia) co 2 tygodnie w pierwszych 3 miesiącach terapii, następnie co 4 tygodnie.

Wraz ze wzrostem poziomu kreatyniny o ponad 30% należy zmniejszyć dawkę leku o 0,5-1,0 mg / kg na dobę przez 1 miesiąc.

Wraz ze spadkiem poziomu kreatyny o 30% kontynuuj leczenie cyklosporyną. Jeśli utrzymuje się 30% wzrost stężenia kreatyniny, należy przerwać leczenie. Jeśli zawartość kreatyniny zmniejszy się o 10% w stosunku do poziomu podstawowego, wznowić leczenie.

Unikaj połączenia z lekami, które wpływają na stężenie cyklosporyny we krwi.

[25], [26], [27], [28], [29]

Stosuj Cyklosporyna podczas ciąży

Nie zaleca się stosowania cyklosporyny w okresie ciąży i laktacji.

Przeciwwskazania

Cyklosporyna jest przeciwwskazane w obecności nadwrażliwości, rak, choroby zakaźne, zaburzenia funkcjonowania narządów, takich jak nerka i wątroba, nadciśnienie, podwyższony poziom kwasu moczowego w surowicy i potasu we krwi w czasie ciąży i laktacji.

[18], [19], [20], [21], [22]

Skutki uboczne Cyklosporyna

W porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi cyklosporyna generalnie powoduje mniej bezpośrednich i odległych skutków ubocznych, głównie w odniesieniu do rozwoju powikłań infekcyjnych i nowotworów złośliwych. Jednocześnie na tle leczenia cyklosporyną obserwuje się rozwój pewnych specyficznych powikłań, z których najpoważniejszym jest uszkodzenie nerek.

• Układ sercowo-naczyniowy: nadciśnienie tętnicze.
• CNS: bóle głowy, zawroty głowy, bezsenność, depresja, migrena, lęk, upośledzona zdolność koncentracji itp.
• Dermatologiczny: hirsutyzm, nadmierne owłosienie, plamica, zaburzenia pigmentacji, obrzęk naczynioruchowy, tkanki łącznej, zapalenie skóry, suchość skóry, wyprysk, zapalenie mieszków włosowych, świąd, pokrzywka, zniszczenie paznokci.
• Endokrynologiczne / metaboliczne: hipertriglicerydemia, nieregularne miesiączki, ból piersi, tarczycy, uderzenia gorąca, hiperkaliemia, hiperurykemia, hipoglikemia, zwiększenie / zmniejszenie libido.
• Przewód pokarmowy: nudności, biegunka, rozrost dziąseł, ból brzucha, niestrawność; zaparcia, suchość w ustach, dysfagia, zapalenie przełyku, wrzód żołądka, zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit.
• Nerek: dysfunkcja / nefropatia, zwiększenie kreatyniny o ponad 50%.
• Płucne: infekcje górnych dróg oddechowych, kaszel, duszność, zapalenie zatok, skurcz oskrzeli, krwioplucie.
• Układ moczowo-płciowy: leukrruma, nokturia, wielomocz.
• Hematologiczne: niedokrwistość, leukopenia.
• Mięśniowo-mięśniowa: parestezje, drżenie, drgawki kończyn dolnych, bóle stawów, złamania kości, bóle mięśniowe, neuropatia, sztywność, osłabienie.
• Okulistyka: zaburzenia widzenia, zaćma, zapalenie spojówek, ból oczu.
• Infekcje.

[23], [24],

Przedawkować

Objawy przedawkowania cyklosporyny pokrywają się z działaniami niepożądanymi.

[30], [31], [32], [33]