Wysoki poziom witaminy B12 jako marker choroby podstawowej: analiza danych obserwacyjnych

W ostatnich latach w medycynie upowszechnił się niepokojący pogląd: „wysoki poziom witaminy B12 we krwi prognozuje przedwczesną śmierć”. W niedawnym przeglądzie systematycznym i metaanalizie opublikowanym w czasopiśmie „Nutrients” przetestowano tę hipotezę na dużych zbiorach danych obserwacyjnych i doszli do bardziej konserwatywnego wniosku: ogólnie rzecz biorąc, hiperwitaminoza B12 nie zwiększała w sposób wiarygodny ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u dorosłych. Istniały przesłanki ryzyka w określonych podgrupach (pacjentach z chorobami przewlekłymi i hospitalizacjami), ale siła statystyczna tych sygnałów została osłabiona w wyniku rygorystycznych testów.

Tło badania

Witamina B12 jest rozpuszczalnym w wodzie kofaktorem syntazy metioniny i mutazy metylomalonylo-CoA; jej niedobór prowadzi do niedokrwistości megaloblastycznej i neuropatii. W rutynowej praktyce prawie zawsze oznaczamy całkowitą witaminę B12 w surowicy, podczas gdy frakcja „biologicznie czynna” to holotranskobalamina, a stan funkcjonalny dokładniej odzwierciedlają stężenie kwasu metylomalonowego (MMA) i homocysteiny. Jednak witamina B12 nie ma jasno ustalonego górnego tolerowanego poziomu spożycia ani klasycznej toksyczności, dlatego niespodziewanie wysokie wartości we krwi są często interpretowane jako wskaźnik współistniejącej patologii, a nie jako „przedawkowanie” aktywnej witaminy.

Gdzie uzyskać „wysoki poziom witaminy B12” bez konieczności przyjmowania megadawek:

• choroba wątroby (uwolnienie zapasów i zmniejszone oczyszczanie),
• nowotwory mieloproliferacyjne i niektóre nowotwory lite (wzrost białek wiążących – transkobalaminy I/III),
• niewydolność nerek (kumulacja),
• stan zapalny/zakażenie układowe (ostre zmiany fazy w białkach transportowych),
• rzadziej - masywna suplementacja lub artefakty analizatora.

W tym kontekście w ostatnich latach pojawiły się badania obserwacyjne, w których podwyższony poziom witaminy B12 wiązał się z wyższą ogólną śmiertelnością. Sygnały te szybko przedostały się do raportów klinicznych i mediów, dając początek tezie, że „nadmiar witaminy B12 jest niebezpieczny”. Jednak badania te mają pewną wadę: nie potrafią oddzielić przyczyny od skutku. Wysoki poziom witaminy B12 u ciężko chorego pacjenta może być objawem choroby (wątroba, rak, stan zapalny), która determinuje ryzyko zgonu, a nie niezależnym „toksycznym poziomem” tej witaminy.

W tym miejscu zrodziło się zapotrzebowanie na badania: konieczne było dokładne podsumowanie danych prospektywnych, analiza różnych populacji (ogólna, szpitalna, pacjenci z chorobami przewlekłymi), uwzględnienie heterogeniczności progów „wysokiego” poziomu witaminy B12 oraz sprawdzenie stabilności związku po korektach statystycznych. Przegląd systematyczny i metaanaliza, których dotyczy Państwa artykuł, mają na celu sprawdzenie, czy hiperwitamina B12 ma niezależną wartość prognostyczną dla ogólnej śmiertelności, czy też jest ona jedynie markerem zastępczym leżącej u jej podłoża patologii, wymagającym klinicznego wyjaśnienia przyczyn.

Co dokładnie badano?

• Rodzaj pracy: przegląd systematyczny + metaanaliza longitudinalnych badań obserwacyjnych z rejestracją śmiertelności.
• Szukaj: PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ProQuest - do 30 czerwca 2024 r.; protokół zarejestrowany w PROSPERO (CRD42022361655).
• Wielkość: 28 badań, 69 610 uczestników i 15 815 zgonów; długość okresu obserwacji wynosiła od około 0,9 do 132 miesięcy.
• Metody: podejście częstotliwościowe i bayesowskie, podanalizy ze względu na typ choroby i środowisko (szpital/populacja ogólna), metaregresje, przesiew „małych badań”, metaanaliza sieciowa z rankingiem poziomów witaminy B12.

Wyniki wskazują na brak silnego sygnału ogólnego w analizie zbiorczej. W modelach częstotliwościowych zaobserwowano „marginalny” wzrost ryzyka u pacjentów z chorobami przewlekłymi (RR ≈ 1,40) i u pacjentów hospitalizowanych (RR ≈ 1,57), ale w metaregresji efekty te statystycznie się „rozprzestrzeniły”. Analiza sieci bayesowskiej potwierdziła kierunek ryzyka dla tych grup, ale była ograniczona liczbą kwalifikujących się badań. Ogólny wniosek autorów jest taki, że hiperwitaminoza B12 sama w sobie nie została udowodniona jako wiarygodny predyktor śmiertelności ogólnej.

Dlaczego wokół witaminy B12 jest tyle zamieszania?

• W licznych badaniach obserwacyjnych wykazano, że u ciężko chorych pacjentów wysoki poziom witaminy B12 wiązał się ze słabymi rokowaniami – stąd pokusa, by „obwiniać” samą witaminę.
• Jednak witamina B12 jest częścią złożonej sieci transportowo-metabolicznej, a jej podwyższony poziom może być odzwierciedleniem choroby wątroby, choroby nerek, nowotworu, stanu zapalnego lub cech laboratoryjnych/klasyfikacyjnych, a nie nadmiaru aktywnej formy witaminy.
• Na ogólną śmiertelność często wpływają przede wszystkim przyczyny niezwiązane z witaminą B12, co utrudnia ustalenie związku przyczynowo-skutkowego.

Kluczowe dane i ustalenia metaanalizy

• Włączono: 28 badań / 69 610 uczestników / 15 815 zgonów.
• Sygnały ryzyka: choroby przewlekłe (RR≈1,40, 95% CI 1,05-1,85) i próba szpitalna (RR≈1,57, 95% CI 1,19-2,07) - ale bez stabilności w meta-regresji.
• Analiza sieciowa (bayesowska): Podział ryzyka w „trzecich” grupach B12 różnił się między nimi, ale wnioski są ograniczone ze względu na brak bezpośrednich porównań i heterogeniczność.
• Wnioski: Nie wykazano przekonującego wzrostu ogólnej śmiertelności u osób dorosłych z wysokim poziomem witaminy B12.

Autorzy szczególnie podkreślają pułapki metodologiczne: niespójność progów dla „wysokiego” poziomu witaminy B12, pojedyncze pomiary, różne platformy analityczne, heterogeniczność populacji oraz mylenie badań przyczynowości z badaniami prognostycznymi. Wszystko to może generować „artefakty”, gdy wysoki poziom witaminy B12 jest jedynie wskaźnikiem poważnego stanu klinicznego, a nie niezależnym czynnikiem ryzyka.

Co to oznacza dla dzisiejszej praktyki?

• Nie panikuj z powodu wysokiego poziomu witaminy B12. Powtórz test, wyjaśnij metodę i jednostki, oceń obraz kliniczny i kontekst.
• Poszukaj przyczyny wtórnego wzrostu. Sprawdź funkcje wątroby/nerek, markery stanu zapalnego, historię przyjmowania leków; w razie potrzeby – oncosearch.
• Nie należy mylić prognozy z etiologią. Wysoki poziom witaminy B12 może być wskaźnikiem schorzenia, a nie aktywnej „trującej” substancji.

Co powinna teraz zrobić nauka?

• Standaryzacja progów i testów dla witaminy B12 (w tym form/nośników witaminy).
• Przeprowadź dobrze zaprojektowane i wiarygodne badania prospektywne, które sprawdzą witaminę B12 jako składnik modelu prognostycznego, a nie abstrakcyjny „czynnik ryzyka”.
• Stosuj walidację modelu i unikaj mieszania pytań przyczynowych i predykcyjnych.

Streszczenie

Wysoki poziom witaminy B12 to powód do zbadania, a nie gotowy wyrok. Związek z ogólną śmiertelnością w populacji ogólnej wydaje się słaby i niestabilny; dla klinicystów bardziej logiczne jest interpretowanie hiperwitaminozy B12 jako wskazówki diagnostycznej do poszukiwania patologii tła, a nie jako niezależnego „czarnego punktu”.

Źródło: Valdez-Martínez E., Márquez-González H., Ramírez-Aldana R., Bedolla M. Kontrowersyjna kwestia hiperwitaminozy B12 jako czynnika prognostycznego śmiertelności: globalne wnioski z przeglądu systematycznego i metaanalizy. Nutrients. 2025;17(13):2184. https://doi.org/10.3390/nu17132184