Witamina D w leczeniu chorób zapalnych jelit: od niedoboru do terapii ukierunkowanej

Nieswoiste zapalenia jelit (NZJ) – choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego – od dawna nie są już tylko kwestią odporności. Nowy artykuł opublikowany w czasopiśmie „Nutrients” podważa zgromadzone dane: witamina D nie jest jedynie „dotycząca kości”, ale moderatorem odpowiedzi immunologicznej, mikrobioty i integralności bariery jelitowej, a jej niedobór u pacjentów z NZJ wiąże się z większą aktywnością choroby, gorszym gojeniem się błon śluzowych, infekcjami i ryzykiem osteoporozy. Autorzy postulują przejście od formalnego podejścia „dokończ swoją witaminę” do spersonalizowanego zarządzania stężeniem 25(OH)D – uwzględniającego fenotyp NZJ, terapię i choroby współistniejące.

Witamina D działa poprzez receptor VDR obecny w nabłonku jelitowym i komórkach odpornościowych. Zmniejsza prozapalne odpowiedzi Th1/Th17, wspiera regulatory T, zmniejsza TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ i zwiększa IL-10 i TGF-β. Równocześnie wzmacnia funkcję bariery: zwiększa ekspresję białek połączeń ścisłych (klaudyna, okludyna, ZO), wpływa na warstwę mucynową i utrzymuje przepuszczalność pod kontrolą. Wreszcie, poprzez wpływ na mikrobiotę, zwiększa udział bakterii wytwarzających kwas masłowy (np. Faecalibacterium prausnitzii ) i peptydów przeciwdrobnoustrojowych (katelicydyna, β-defensyny). Podsumowując, wyjaśnia to, dlaczego niskie stężenie 25(OH)D u pacjentów z NZJ tak często „rymuje się” z zaostrzeniami.

Tło badania

Nieswoiste zapalenia jelit (IBD) – choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego – stają się coraz powszechniejsze na całym świecie i coraz częściej rozpoczynają się w młodym wieku. Ich patogeneza jest wieloczynnikowa: predyspozycje genetyczne, dysbioza mikrobiomu, wady bariery nabłonkowej oraz dysregulacja odporności wrodzonej/nabytej (z odpowiedzią Th1/Th17 przewyższającą odpowiedź regulatorów T). W związku z tym witaminy D nie można już uważać za „witaminę kostną”: jest to hormon sekosteroidowy z receptorem VDR w nabłonku jelitowym i komórkach odpornościowych, wpływający na transkrypcję setek genów, uszczelnianie połączeń śluzówkowych, produkcję peptydów przeciwdrobnoustrojowych i „dostrajanie” stanu zapalnego.

U pacjentów z NZJ niedobór 25(OH)D jest szczególnie powszechny: jest on narażony na zaburzenia wchłaniania i biegunkę tłuszczową podczas aktywnego stanu zapalnego, restrykcyjnych diet, resekcji jelit, długotrwałej terapii sterydami/IPP, niskiego nasłonecznienia i zmniejszonej aktywności fizycznej. Niskie poziomy 25(OH)D w badaniach obserwacyjnych są związane z wyższą aktywnością choroby, częstszymi zaostrzeniami, hospitalizacjami, powikłaniami infekcyjnymi i ryzykiem utraty masy kostnej. Biologiczne prawdopodobieństwo takich zależności potwierdzają następujące mechanizmy: witamina D przesuwa równowagę cytokin w kierunku tolerancji (↓TNF-α/IL-6/IL-17/IFN-γ; ↑IL-10), wzmacnia barierę (klaudyna/okludyna/ZO-1), moduluje skład mikrobiomu (w tym producentów maślanu) i zmniejsza przepuszczalność błony śluzowej.

Dane z interwencji pozostają jednak niejednorodne. Badania randomizowane i prospektywne różnią się pod względem dawek i form witaminy D (D3/D2), wyjściowych poziomów 25(OH)D, docelowych progów „wystarczalności”, czasu trwania obserwacji oraz punktów końcowych (wskaźniki kliniczne, kalprotektyna w kale, gojenie endoskopowe). Istnieją sygnały, że optymalizacja statusu witaminy D może poprawić kontrolę stanu zapalnego i jakość życia, a także wiązać się z lepszą odpowiedzią na terapię biologiczną (anty-TNF itp.), jednak wnioskowanie przyczynowe i „recepty” terapeutyczne nadal wymagają standaryzowanych badań RCT. Omówiono również modyfikatory genetyczne (polimorfizmy VDR i enzymy metabolizmu witaminy D), które mogą wyjaśniać różnice w odpowiedzi między pacjentami.

Stąd obecny cel przeglądu: zebranie rozbieżnych danych mechanistycznych i klinicznych, aby odejść od podejścia „jedna dawka dla wszystkich” na rzecz spersonalizowanego leczenia stężenia 25(OH)D u pacjentów z NZJ, uwzględniającego fenotyp choroby, aktywność stanu zapalnego, wskaźnik masy ciała (BMI), ryzyko zaburzeń wchłaniania, leczenie skojarzone i sezonowość. Praktycznym celem jest zintegrowanie leczenia witaminą D ze standardową metodą leczenia NZJ, wraz z żelazem i wapniem: regularne monitorowanie stężenia 25(OH)D, jasne zakresy docelowe, algorytmy korekcyjne i ocena bezpieczeństwa (wapń, funkcja nerek), aby bariera metaboliczna, mikrobiota i odpowiedź immunologiczna nie działały „niesynchronicznie”, ale na korzyść remisji.

Co dokładnie wykazała recenzja?

• Niedobór jest powszechny. Pacjenci z NZJ często zaczynają od niskiego poziomu 25(OH)D; wiąże się to z aktywnością choroby, gorszą remisją i powikłaniami (w tym infekcjami i utratą tkanki kostnej).
• Biologia się zgadza. Hormon D działa jednocześnie na trzy obwody patogenezy – odporność, barierę ochronną i mikrobiotę – co oznacza, że interwencja jest biologicznie prawdopodobna.
• Istnieją już wskazówki terapeutyczne. Dane dotyczące dodawania witaminy D do standardowej terapii zostały usystematyzowane: optymalizacja poziomu 25(OH)D pozwala na lepszą kontrolę stanu zapalnego i poprawę jakości życia; omawiane są również interakcje z lekami biologicznymi (anty-TNF, wedolizumab, ustekinumab).
• Potrzebna jest „precyzja”. Autorzy proponują odejście od „jednej dawki dla wszystkich” na rzecz podejścia precyzyjnego: wybór formy/dawki, poziomu docelowego i częstotliwości monitorowania w oparciu o fenotyp NZJ, masę ciała, terapię towarzyszącą i ryzyko wystąpienia zespołu złego wchłaniania.

Dlaczego jest to istotne dla klinicystów? Ponieważ witamina D wpływa nie tylko na układ kostny. U pacjentów z obniżoną odpornością jej niedobór wiąże się z większą podatnością na infekcje; u pacjentów z aktywnym stanem zapalnym – z zaburzeniami gojenia się błon śluzowych. Przegląd przypomina nam również o genetycznych „drobiazgach”: polimorfizmy w genach VDR i szlaku witaminy D mogą wyjaśniać różnice w odpowiedzi na terapię (w tym biologiczną). Podsumowując, jest to argument za systemowym leczeniem stężenia 25(OH)D w ramach szlaku NZJ.

Co to oznacza dla osób z chorobą zapalną jelit (NZJ) w tej chwili?

• Badanie 25(OH)D. Co 3-6 miesięcy, w zależności od pory roku, masy ciała, fenotypu NZJ, aktywności i terapii. Niższe wartości należy skorygować do zakresu „roboczego” i skonsultować z gastroenterologiem.
• Omów formę i dawkę. W przypadku zaburzeń wchłaniania i aktywnego stanu zapalnego często konieczne są wyższe dawki i ścisła kontrola. Wymagany schemat dawkowania ustala lekarz, biorąc pod uwagę ryzyko hiperkalcemii i interakcji lekowych.
• Nie tylko kapsułki. Słońce, dieta (tłuste ryby, żywność wzbogacona) i waga również mają wpływ. Optymalizacja diety i masy ciała wzmacnia efekt.

Istotną częścią metodologiczną przeglądu są mosty mechanistyczne. W kontekście NZJ witamina D:

• zmniejsza ekspresję cytokin prozapalnych i „przesuwa” równowagę komórek T w kierunku tolerancji;
• wzmacnia szczelne połączenia nabłonkowe i zmniejsza nieszczelność bariery;
• wspiera organizmy komensalne i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które same w sobie zmniejszają stany zapalne;
• może modyfikować odpowiedź na terapię biologiczną (wskazówki z badań obserwacyjnych i podanaliz genetycznych).

Co powinny zrobić kliniki i systemy opieki zdrowotnej?

• Włącz badanie przesiewowe 25(OH)D do standardowej metody leczenia IBD (na początku i dynamicznie).
• W protokołach należy zapisać zakresy docelowe i algorytmy korekcyjne dla różnych scenariuszy (remisja/zaostrzenie, BMI>30, złe wchłanianie, sterydy/leki biologiczne).
• Wspieranie badań nad precyzyjnym żywieniem: dobór „osobistych” dawek, biorąc pod uwagę genetykę VDR i mikrobiotę jako możliwe modyfikatory odpowiedzi.

Oczywiście, przegląd nie jest badaniem randomizowanym. Jednak przejrzyście podsumowuje mechanizmy, obserwacyjną epidemiologię i sygnały kliniczne, a także plan działania na przyszłość: duże badania RCT z „twardymi” wynikami (remisja, hospitalizacja, operacja), wyraźnymi docelowymi poziomami 25(OH)D oraz stratyfikacją według fenotypu NZJ i terapii skojarzonej. Do tego czasu rozsądnym podejściem jest proaktywne leczenie niedoborów, w ramach wielodyscyplinarnej strategii kontroli NZJ.

Wniosek

W przypadku NZJ witamina D nie jest już „witaminą na zmianę”, lecz elementem odporności, bariery i mikrobiomu. Jej stan należy monitorować i korygować tak systematycznie, jak robimy to w przypadku żelaza czy wapnia.

Źródło: Dell'Anna G. i in. Rola witaminy D w chorobach zapalnych jelit: od niedoboru do ukierunkowanej terapii i precyzyjnych strategii żywieniowych. Nutrients. 2025;17(13):2167. https://doi.org/10.3390/nu17132167