Szczepionka przeciwnowotworowa przeciwko „rozpadowi” KRAS: pierwsze obiecujące wyniki w przypadku raka trzustki i jelita grubego

Ostateczne wyniki badania fazy 1 AMPLIFY-201 zostały opublikowane w czasopiśmie Nature Medicine: gotowa do użycia amfifilowa szczepionka ELI-002 2P, ukierunkowana na mutacje KRAS (G12D i G12R), podawana bezpośrednio do węzłów chłonnych poprzez transport albumin, wywołała silną i długotrwałą odpowiedź limfocytów T u pacjentów z rakiem trzustki i jelita grubego z minimalną chorobą resztkową po leczeniu miejscowym. Siła odpowiedzi immunologicznej korelowała z wynikami klinicznymi: u pacjentów z „wysoką” odpowiedzią T nie osiągnięto mediany przeżycia bez nawrotu radiologicznego ani całkowitego przeżycia, natomiast u pacjentów z „niską” odpowiedzią wyniosła ona odpowiednio 3,02 miesiąca i 15,98 miesiąca. Nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Tło

• Duża, niezaspokojona potrzeba. Po „radykalnym” leczeniu rak trzustki (PDAC) nawraca bardzo często: w niektórych badaniach ≈60–80% pacjentów doświadcza nawrotu w ciągu pierwszych 1–2 lat. W wielu przypadkach nawrót można wykryć za pomocą ctDNA-MRD wcześniej niż za pomocą obrazowania — pozytywny status ctDNA konsekwentnie przewiduje szybki nawrót choroby i gorsze przeżycie.
• Dlaczego KRAS? Mutacje kierujące KRAS występują w >85–90% przypadków raka jelita grubego z PDAC i około ~50% przypadków raka jelita grubego; wśród podtypów PDAC najczęstsze to G12D (~40–45%) i G12R (~10–17%). Oznacza to, że ukierunkowanie odpowiedzi immunologicznej na te „publiczne” neoantygeny potencjalnie obejmuje znaczną część pacjentów.
• Czym szczepionka różni się od „tabletek KRAS”? Inhibitory KRAS G12C działają tylko w rzadkim odsetku przypadków PDAC (~1–2%), a w przypadku G12D/G12R inhibitory chemiczne (np. MRTX1133) są wciąż na wczesnym etapie badań. Dlatego strategia szczepionkowa – stymulowanie limfocytów T do rozpoznawania najczęstszych wariantów KRAS – wydaje się praktyczna w przypadku PDAC/CRC.
• Okno zastosowania to „minimalna choroba resztkowa ”. Logika jest taka, że gdy guz nie jest już widoczny, ale ctDNA/biomarkery wskazują na ślady choroby, układowi odpornościowemu łatwiej jest „dostrzec” zmiany mikroskopowe. Dlatego AMPLIFY-201 włączono do leczenia miejscowego pacjentów z MRD+.
• Dostarczanie do węzłów chłonnych za pomocą „podnoszenia albumin”. W szczepionce ELI-002 antygeny peptydowe KRAS (G12D/R) i adiuwant CpG-7909 uzyskują właściwości amfifilowe: lipidowe „ogonki” przylegają do albumin i „dostarczają” kompleks do węzłów chłonnych, gdzie powstaje silniejsza odpowiedź T niż w konwencjonalnych szczepionkach peptydowych. Platforma ta („podnoszenie albumin”) została walidowana w badaniach przedklinicznych i we wczesnych fazach.
• Dlaczego „gotowe”, a nie spersonalizowane? Spersonalizowane szczepionki mRNA przeciwko PDAC wykazały już immunogenność, ale wymagają indywidualnej produkcji i czasu dla pacjenta. ELI-002 wykorzystuje gotowe, „publiczne” epitopy KRAS, dzięki czemu potencjalnie łatwiej i szybciej można je skalować – co jest istotną zaletą w terapii adiuwantowej.
• Gdzie obecnie znajduje się klinika? Faza 1 badania AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) opublikowanego w Nature Medicine wykazała wysoką odpowiedź T i jej związek z wynikami leczenia u pacjentów z PDAC/CRC po leczeniu miejscowym. Faza 1/2 badania AMPLIFY-7P (wersja rozszerzona z 7 peptydami) jest w toku, z randomizacją w porównaniu z obserwacją.

Czym jest ta szczepionka i jak działa?

ELI-002 2P to amfifilowe antygeny peptydowe dla zmutowanego genu KRAS (G12D, G12R) + amfifilowy adiuwant CpG-7909. Cząsteczki mają „przyszyte” ogonki lipidowe, które wiążą się z albuminą i przenoszą kompleks z miejsca wstrzyknięcia do węzłów chłonnych, gdzie antygen jest wychwytywany przez komórki dendrytyczne – w ten sposób powstaje silniejsza odpowiedź CD4⁺/CD8⁺ niż w przypadku konwencjonalnych szczepionek peptydowych. KRAS jest dogodnym celem: mutacje napędowe występują w ≈93% przypadków PDAC i ≈50% przypadków CRC, są rozpoznawane przez wiele alleli HLA i rzadko są „tracone” w trakcie ewolucji guza.

Projekt AMPLIFY-201

Badaniem objęto 25 pacjentów (20 z rakiem jelita grubego z przerzutami, 5 z rakiem jelita grubego) po radykalnym leczeniu miejscowym, u których nie stwierdzono obecności guza na obrazach, ale utrzymywała się minimalna choroba resztkowa (MRD⁺) – zgodnie z ctDNA i/lub markerami nowotworowymi (CA19-9, CEA). Szczepionkę podawano w monoterapii. Na dzień odcięcia (24 września 2024 r.) mediana czasu obserwacji wynosiła 19,7 miesiąca; wizyty kontrolne w ramach protokołu zakończono w sierpniu 2024 r.

Główne wyniki

• Immunogenność. U 84% (21/25) pacjentów wystąpiła odpowiedź limfocytów T swoista dla mKRAS; 100% odpowiedziało na dwie maksymalne dawki adiuwantu. U 71% pacjentów zaobserwowano odpowiedź zarówno CD4⁺, jak i CD8⁺; u większości stwierdzono profil cytotoksyczny (granzym B, perforyna) i pamięć.
• Próg „skutecznej” odpowiedzi. Analiza ROC zidentyfikowała próg 9,17-krotnego wzrostu odpowiedzi T (w porównaniu z wartością wyjściową). U pacjentów powyżej progu mediana przeżycia bez nawrotu radiologicznego nie została osiągnięta w porównaniu z 3,02 miesiąca „poniżej progu” (HR 0,12; p=0,0002); mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta w porównaniu z 15,98 miesiąca (HR 0,23; p=0,0099).
• „Rozprzestrzenianie się” antygenu. Rozprzestrzenianie się antygenu zaobserwowano w 67% przypadków – pojawienie się limfocytów T w odpowiedzi na pojedyncze antygeny nowotworowe, które nie były zawarte w szczepionce. Jest to znak, że pierwotny atak na KRAS „wzmocnił” szerszą odporność przeciwnowotworową.
• Bezpieczeństwo: Podczas rozszerzonego nadzoru nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów toksyczności.

Dlaczego to jest ważne?

Rak trzustki i niektóre nowotwory jelita grubego z mutacjami KRAS słabo reagują na immunoterapię i często nawracają nawet po „radykalnym” leczeniu. Przedstawiono realistyczną strategię leczenia podtrzymującego pacjentów z MRD⁺: standaryzowaną szczepionkę, która nie wymaga długotrwałej produkcji, z jednoznacznym dotarciem do węzłów chłonnych i biomarkerem korzyści (amplituda odpowiedzi T ≥9,17×). To odróżnia ELI-002 od spersonalizowanych szczepionek neoantygenowych, które są skuteczne, ale trudne w produkcji.

Czego to nie dowodzi (ograniczenia)

Jest to niewielkie, nierandomizowane badanie fazy 1; niektórzy pacjenci otrzymali kolejną terapię, gdy nastąpił wzrost biomarkerów, co mogło mieć wpływ na wyniki leczenia. Związek między silną odpowiedzią T a korzyściami klinicznymi jest przekonujący, ale potrzebne są randomizowane badania fazy 2/3, w tym w skojarzeniu z chemioterapią/immunoterapią oraz z innymi wariantami KRAS.

Co dalej?

Autorzy podkreślają potencjał wczesnej interwencji w oknie MRD i testowania kombinacji (np. punktów kontrolnych) – zwłaszcza że niektórzy pacjenci bez nawrotu radiologicznego po szczepieniu przeszli późniejszą terapię. Trwają dalsze badania kliniczne (NCT04853017). Jednocześnie niezależni eksperci zaapelowali o ostrożną interpretację wyników fazy 1 i oczekiwanie na potwierdzenie w randomizowanym badaniu.

Źródło: Nature Medicine, 11 sierpnia 2025 r. — Szczepionka amfifilowa ukierunkowana na węzły chłonne i swoista dla mKRAS w raku trzustki i jelita grubego: końcowe wyniki badania fazy 1 AMPLIFY-201.