„Ryzyko przed poczęciem”: Otyłość matki wywołuje autyzm przed ciążą

Naukowcy wykazali na myszach, że otyłość u matki PRZED poczęciem może sama w sobie „przeprogramować” rozwijający się mózg potomstwa i powodować u samców cechy behawioralne przypominające autyzm. Kluczem okazała się neuroepigenetyka: sieci transkrypcyjne i metylacja DNA w genie Homer1, który kontroluje plastyczność synaptyczną, ulegają zmianom na poziomie kory mózgowej i hipokampa. Praca została opublikowana w czasopiśmie Cells (MDPI).

Tło

• Kontekst DOHaD: Koncepcja „rozwojowych przyczyn chorób” zakłada, że stan rodziców przed i w trakcie ciąży wpływa na zdrowie dziecka poprzez mechanizmy metaboliczne i epigenetyczne. Wykazano, że zmiany w metylacji DNA, modyfikacje histonów i mikroRNA w łożysku i tkankach płodu wpływają na otyłość.
• Epidemiologia: U ludzi wskaźnik masy ciała matki ≥ 30 przed ciążą wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia NPC/AD u dzieci; metaanalizy i obszerne prace przeglądowe dostarczają dowodów na istnienie takiego związku, ale podkreślają rolę czynników zakłócających (genetycznych, społecznych) i potrzebę bardziej rygorystycznych projektów.
• Dlaczego okres „przed poczęciem” jest ważny: otyłość matki wpływa na oocyt jeszcze przed zapłodnieniem – opisano defekty mejozy, mitochondriów i anomalie metylacji DNA; niektóre zmiany nie cofają się nawet po powrocie do normalnej diety. To tworzy okno podatności właśnie przed ciążą.
• Jak oddzielić efekty przed zapłodnieniem od efektów ciążowych: w przypadku „czystego” testu stosuje się zapłodnienie in vitro + transfer zarodka/krzyżowe wychowywanie w modelach zwierzęcych – tak właśnie robi się w obecnym badaniu Cells, które pokazuje, że ekspozycja na HFD tylko przed zapłodnieniem u dawczyni oocytów jest wystarczająca dla uzyskania odpowiedniego fenotypu u potomstwa.
• Oś neuroepigenetyczna HOMER1: HOMER1/Homer1a to zależne od aktywności regulatory plastyczności synaptycznej; Homer1a uczestniczy w utrzymaniu synaps pobudzających, co ma wpływ na uczenie się/pamięć i wrażliwość sieci neuronowych. Dlatego też zaobserwowane w tej pracy przesunięcia izoform/metylacji w Homer1 wydają się biologicznie prawdopodobne.
• Różnice płciowe: U ludzi i zwierząt fenotypy związane z autyzmem częściej występują u chłopców; najnowsze dane CDC potwierdzają wyższą częstość występowania ASD u chłopców (stosunek chłopców do dziewcząt ≈3,4:1 w 2022 r.), co jest zgodne z podatnością chłopców w modelach.
• Praktycznym skutkiem dla zdrowia publicznego jest to, że skupienie się na zdrowiu przed poczęciem (waga, insulinooporność, odżywianie, stany zapalne) jest uzasadnione nie tylko ryzykiem położniczym, ale także ryzykiem neurorozwojowym. Niemniej jednak eksperci zalecają rozważenie zmian w diecie/stylu życia na wczesnym etapie i unikanie radykalnych interwencji tuż przed poczęciem.
• Ograniczenia zbioru danych: Przyczynowość nie została udowodniona u ludzi; efekty zakłócające są znaczne. Modele zwierzęce dostarczają wskazówek mechanistycznych (epigenetyka oocytów → mózg → zachowanie), ale wymagają starannej translacji do praktyki klinicznej. Aktualny artykuł w „Cells” dodaje element układanki: ekspozycja matki przed poczęciem może pozostawić długotrwały ślad neuroepigenetyczny u potomstwa.

Co oni zrobili?

Aby oddzielić efekty przed zapłodnieniem i w trakcie ciąży, zespół zastosował metodę zapłodnienia in vitro z transferem zarodka i krzyżową opieką zastępczą. Matki dawczynie i/lub matki zastępcze były karmione dietą wysokotłuszczową (HFD, 45% tłuszczu) przez 8–10 tygodni, tworząc trzy grupy:

1. KONTROLA — dawcy i surogatki na normalnej diecie;
2. GAM-HFD - otyłość występuje tylko u dawczyń oocytów (przed zapłodnieniem), surogatki są prawidłowe;
3. SUR-HFD - dawcy normalni, otyłość u matek zastępczych (tylko w czasie ciąży).

Potomstwo poddano serii testów: wokalizacji ultradźwiękowej (8.10.2012), trójkomorowemu testowi preferencji społecznych (25. dzień po urodzeniu), samopielęgnacji (30. dzień po urodzeniu) oraz testowi labiryntu krzyżowego (40. dzień po urodzeniu). Do analizy molekularnej pobrano korę mózgową (sekwencjonowanie RNA) i hipokamp (WGBS – sekwencjonowanie całego genomu bisulfitem).

Główne wyniki

• Zachowanie: Cechy typowe dla autyzmu (kontaktowość/komunikacja, socjalność, stereotypia) obserwowano u mężczyzn z grupy GAM-HFD — tj. gdy otyłość występowała tylko przed zapłodnieniem (u dawców oocytów). Nie zaobserwowano istotnych zmian w otyłości tylko w trakcie ciąży (SUR-HFD). Lęk nie uległ zmianie. Liczebność grup behawioralnych: n=7.
• Transkryptom: w korze mózgowej „skupiska autyzmu” genów zbiegły się w Homer1; u „niedotkniętych” rodzeństwa z tej samej linii GAM-HFD aktywowane były inne, prawdopodobnie kompensacyjne moduły (stres/apoptoza/metabolizm).
• Epigenetyka: nie zaobserwowano globalnych zmian metylacji w hipokampie, ale zaobserwowano uderzający obraz alternatywnego promotora Homer1: u myszy „sklasyfikowanych jako ASD” był on zdemetylowany, u myszy kontrolnych hipermetylowany, a u myszy „opornych” NESTED – pośredni. Jest to związane ze zwiększoną ekspresją krótkiej, indukowanej aktywnością izoformy Homer1a, która zmienia architekturę postsynaptyczną.

Dlaczego to jest ważne?

• Praca wskazuje na krytyczny moment przed ciążą, kiedy stan metaboliczny matki może kształtować długoterminowe ścieżki rozwoju neurologicznego u potomstwa poprzez epigenetyczne przeprogramowanie genów neuronalnych. To wzmacnia sygnały epidemiologiczne łączące otyłość matki z ryzykiem ASD.
• Identyfikacja specyficznej osi Homer1/Homer1a stanowi punkt odniesienia dla biomarkerów i przyszłych interwencji ukierunkowanych na regulację specyficzną dla izoform i plastyczność synaptyczną.

Czego to nie dowodzi (ważne zastrzeżenia)

• Jest to model myszy o ograniczonej liczbie osobników; analizy molekularne przeprowadzono na niewielkiej podgrupie (n = 3 na grupę sekwencjonowania), bez określenia typu komórek. Wymagana jest walidacja w innych szczepach/grupach wiekowych i seriach longitudinalnych.
• Samo zapłodnienie in vitro/superowulacja może wpływać na epigenetykę, chociaż wszystkie grupy w badaniu przeszły te same procedury. Przyczynowość na poziomie metylacji → zachowania wymaga walidacji funkcjonalnej (manipulacja promotorem/izoformą).
• Odkrycia te nie mogą być bezpośrednio odniesione do ludzi, gdyż topologia epigenetyczna i progi podatności różnią się między gatunkami.

Praktyczne uwagi i co dalej

• Sens medyczny tkwi w profilaktyce przedkoncepcyjnej: kontrola masy ciała, insulinooporności, odżywiania i stanu zapalnego przed planowaniem ciąży może być nie mniej ważna niż opieka w trakcie ciąży. (Jest to wniosek oparty na logice wyników; niniejsza praca nie określa jeszcze zaleceń klinicznych dla ludzi).
• Etapy naukowe: (1) walidacja sygnatur Homer1a w niezależnych modelach/tkankach i na poziomie poszczególnych typów komórek; (2) testy przyczynowe (alternatywna edycja metylacji promotora, optogenetyka/chemogenetyka izoform); (3) poszukiwanie epigenetycznych wskaźników we krwi w celu wczesnego przesiewu.

Źródło: Allan NP i in. Otyłość u matek przed poczęciem powoduje zachowania przypominające zaburzenia ze spektrum autyzmu u potomstwa myszy poprzez zaburzenia neuroepigenetyczne. Cells 14(15):1201, 2025. Otwarty dostęp. https://doi.org/10.3390/cells14151201