Nie efekt uboczny leku, ale sama grypa: duże badanie wykazało poprawę w przypadku oseltamiwiru u dzieci

Od dwóch dekad toczy się debata nad tym, czy lek przeciwwirusowy oseltamiwir (Tamiflu) wywołuje u dzieci „zdarzenia neuropsychiatryczne”, od dezorientacji po halucynacje, czy też sam wirus grypy ponosi za to winę. Odpowiedź przyniosło szeroko zakrojone badanie przeprowadzone na Uniwersytecie Vanderbilt: u dzieci chorych na grypę leczenie oseltamiwirem wiąże się z około 50% niższym ryzykiem poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych, podczas gdy u dzieci, które przyjmowały lek profilaktycznie bez grypy, ryzyko to nie jest wyższe niż na poziomie wyjściowym. Innymi słowy, to grypa, a nie Tamiflu, jest przyczyną ryzyka. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie JAMA Neurology.

Tło badania

Od czasu epidemii „ptasiej” i sezonowych epidemii z lat 2000. pediatrzy zadają sobie alarmujące pytanie: dlaczego u niektórych dzieci na tle grypy – z powodu wirusa czy leczenia – rozwijają się drgawki, dezorientacja, epizody psychotyczne i nagłe zmiany zachowania? Sama grypa może wpływać na układ nerwowy (drgawki gorączkowe, encefalopatia, poinfekcyjne zaburzenia psychiczne), a ryzyko jest wyższe w przypadku wysokiej gorączki, odwodnienia i kaskady zapalnej. W tym kontekście przypadki zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci otrzymujących oseltamiwir przedostały się do opinii publicznej, a lek zyskał reputację potencjalnie „niebezpiecznego dla mózgu”.

Z farmakologicznego punktu widzenia oseltamiwir nie ma oczywistych celów „neuropsychiatrycznych”: jest prolekiem blokującym wirusową neuraminidazę, z ograniczoną penetracją przez barierę krew-mózg w standardowych dawkach. Jednak epidemiologia kliniczna zna efekt „mieszanych wskazań”: pacjenci w cięższym stadium choroby są często leczeni bardziej aktywnie, co oznacza, że ich początkowe ryzyko powikłań jest wyższe, niezależnie od terapii. Stąd dylemat: jeśli u dziecka w 2. lub 3. dniu grypy wystąpią drgawki lub halucynacje podczas przyjmowania Tamiflu, nie dowodzi to związku przyczynowo-skutkowego – sama choroba i jej podłoże zapalne mogły wywołać to zdarzenie.

Aby rozwiązać ten problem, potrzebujemy dużych, dobrze zaprojektowanych kohort z precyzyjnym „dopasowaniem czasowym”: porównajmy dzieci w okresach z potwierdzoną grypą i bez niej; wśród tych, którzy zachorowali, porównajmy te, które otrzymały oseltamiwir, z tymi, które go nie otrzymały; przeanalizujmy oddzielnie profilaktykę u osób z kontaktów bez zakażenia. Twarde punkty końcowe (hospitalizacje/wizyty na ostrym dyżurze z powodu drgawek, zapalenia mózgu, psychozy, zachowań samobójczych) są również ważne, podobnie jak metody minimalizujące błędy systematyczne (samokontrola u jednego pacjenta, uwzględniająca choroby współistniejące, wiek, porę roku).

Praktyka pediatryczna pilnie potrzebuje takiej odpowiedzi: rodzice i niektórzy lekarze czasami odkładają terapię z powodu starych „strasznych historii”, chociaż to wczesne zahamowanie replikacji wirusa potencjalnie zmniejsza ryzyko powikłań – w tym neurologicznych. Jeśli zostanie udowodnione, że główny udział w zdarzeniach neuropsychiatrycznych u dzieci ma sama grypa, a terapia przeciwwirusowa nie zwiększa, a wręcz zmniejsza to ryzyko, wzmocni to zalecenia dotyczące wczesnego podawania leków i pomoże znieść piętno związane z tym lekiem.

Co dokładnie pokazano

• Grypa sama w sobie zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań neurologicznych i psychiatrycznych u dzieci w porównaniu z dziećmi, które nie chorowały na grypę.
• U osób chorych na grypę leczenie oseltamiwirem zmniejszyło ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych o około połowę w porównaniu z brakiem leczenia.
• Profilaktyczne podawanie oseltamiwiru dzieciom, które nie chorują na grypę, nie zwiększało ryzyka w porównaniu z wartością wyjściową.

Jak przeprowadzono badanie

Retrospektywne badanie kohortowe objęło 692 295 dzieci i młodzieży w wieku 5-17 lat ubezpieczonych w systemie Medicaid stanu Tennessee (obserwacja: 2016-2020). W okresie obserwacji odnotowano 1230 poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych (898 neurologicznych i 332 psychiatrycznych). Do „poważnych” zdarzeń zaliczano na przykład drgawki, zapalenie mózgu, zaburzenia świadomości, zaburzenia ruchowe, a także zachowania samobójcze lub autoagresywne, psychozy/halucynacje i ciężkie zaburzenia nastroju.

• Projekt i wnioski autorów (abstrakt PubMed): W okresie zachorowań na grypę oseltamiwir wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych; wyniki potwierdzają zasadność stosowania leku w zapobieganiu powikłaniom grypy.

Dlaczego to ważne – i co się zmieni w praktyce

• Łagodzenie długotrwałego strachu. Przez lata opakowania Tamiflu miały „czarną ramkę” ostrzegającą o możliwych skutkach neuropsychiatrycznych. Nowe dowody sugerują, że to grypa, a nie lek, jest przyczyną, a terapia faktycznie chroni.
• Nie należy opóźniać leczenia. W przypadku podejrzenia grypy u dziecka (zwłaszcza z grupy ryzyka), wczesne rozpoczęcie leczenia oseltamiwirem może zmniejszyć ryzyko powikłań neurologicznych/psychiatrycznych.
• Przestrzeganie zaleceń. Autorzy podkreślają: wzmacnia to pozycję środowisk zawodowych (w tym Amerykańskiego Stowarzyszenia Aptekarzy) w zakresie przepisywania leków przeciwwirusowych na grypę u dzieci.

Fakty i liczby, które warto zapamiętać

• 692 295 dzieci w wieku 5-17 lat; 4 lata obserwacji (2016-2020).
• 1230 poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych w tym okresie (≈900 neurologicznych i 330 psychiatrycznych).
• U pacjentów chorych na grypę oseltamiwir zmniejsza ryzyko wystąpienia takich zdarzeń o ok. 50% w porównaniu z brakiem leczenia.

Kontekst sezonu 2024/25

Wiele ośrodków odnotowało częstsze i poważniejsze powikłania neurologiczne grypy u dzieci w ostatnim sezonie (w tym drgawki i martwiczą encefalopatię) - to kolejny argument za tym, aby nie opóźniać terapii przeciwwirusowej w przypadku podejrzenia klinicznego.

Niuanse i ograniczenia

• Projekt obserwacyjny: najlepszym rozwiązaniem jest RCT, ale w tym przypadku wykorzystano dużą ilość danych rzeczywistych; możliwe jest występowanie resztkowych zakłóceń.
• Uogólnianie: kohorty - Medicaid w Tennessee; wyniki muszą zostać potwierdzone w innych stanach/krajach i populacjach objętych ubezpieczeniem.
• Rzadkie zdarzenia ≠ ryzyko zerowe: Jak w przypadku każdego leku, możliwe są indywidualne reakcje; monitorowanie objawów jest kluczowe. (Jednak nowe dane sugerują, że średnio przeważa zdecydowanie leczenie.)

Co powinni zrobić rodzice?

• Skontaktuj się z pediatrą, gdy tylko zauważysz pierwsze objawy grypy. Najlepiej zacząć w ciągu pierwszych 48 godzin.
• Nie przerywaj leczenia z powodu „strasznych historii” na temat Tamiflu: dowody wskazują na ochronne działanie na układ nerwowy.
• Monitoruj stan swojego dziecka tak samo, jak w przypadku każdej choroby/przyjmowania leków (senność, drgawki, zmiany w zachowaniu) – jeśli coś cię niepokoi, zwróć się o pomoc.

Komentarz autorów

Autorzy formułują swoje wnioski dość wprost: źródłem ryzyka jest sama grypa, a nie oseltamiwir. W ich kohorcie dzieci z laboratoryjnie/klinicznym potwierdzeniem grypy, oseltamiwir wiązał się z około 50% niższym ryzykiem poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych, podczas gdy profilaktyczne stosowanie leku bez grypy nie zwiększało ryzyka w porównaniu z wartością wyjściową. Wyniki te, jak twierdzi zespół, potwierdzają zasadność stosowania oseltamiwiru w zapobieganiu powikłaniom grypy u pacjentów pediatrycznych.

Na co autorzy kładą szczególny nacisk:

• Trzy obserwacje wzięte razem nie potwierdzają hipotezy „prowokowania” zdarzeń przez sam lek: (1) okresy grypy wiążą się ze wzrostem ryzyka; (2) w trakcie grypy leczenie wiąże się ze spadkiem ryzyka; (3) bez grypy profilaktyczne stosowanie oseltamiwiru nie zwiększa ryzyka.
• Znaczenie praktyczne: jeśli u dziecka istnieje podejrzenie kliniczne grypy, nie należy opóźniać leczenia, zwłaszcza w grupach ryzyka; obawy dotyczące „neuropsychiatrycznych skutków ubocznych” nie powinny utrudniać terminowego podania leku.
• Ograniczenia projektu: Jest to badanie obserwacyjne, aczkolwiek przeprowadzone na bardzo dużej grupie (≈692 000 dzieci; 1230 poważnych zdarzeń). Możliwe są resztkowe czynniki zakłócające, dlatego autorzy postulują powtórzenie badania w innych populacjach. Nie można wykluczyć rzadkich reakcji indywidualnych – obserwacja kliniczna pozostaje obowiązkowa.

Ostateczne stanowisko grupy brzmiało: „Nasze dane potwierdzają, że grypa zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń neuropsychiatrycznych, a oseltamiwir chroni przed nimi” – i powinno to stanowić wskazówkę zarówno dla lekarzy, jak i rodziców przy podejmowaniu decyzji w sezonie grypowym.

Wniosek

Duże zbiory danych z „realnego świata” obaliły stary mit: oseltamiwir nie wywołuje zaburzeń neuropsychiatrycznych u dzieci – wręcz przeciwnie, w przypadku grypy zmniejsza ryzyko o około połowę. Oznacza to, że kluczowe zagrożenie tkwi w samym wirusie, a wczesna terapia antywirusowa jest jednym ze skutecznych sposobów na jego ograniczenie.

Źródło (oryginalne badanie): Grypa z leczeniem oseltamiwirem i bez leczenia a zdarzenia neuropsychiatryczne wśród dzieci i młodzieży, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995