Naukowcy zidentyfikowali markery genetyczne choroby afektywnej dwubiegunowej

Choroba afektywna dwubiegunowa to choroba psychiczna charakteryzująca się skrajnymi wahaniami nastroju, z naprzemiennymi epizodami depresyjnymi i maniakalnymi. Wcześniejsze badania sugerują, że choroba afektywna dwubiegunowa ma silny komponent genetyczny i należy do chorób psychicznych o największej dziedziczności.

Aby lepiej zrozumieć czynniki genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju tego zaburzenia psychicznego, neurobiolodzy i genetycy przeprowadzili szereg badań asocjacyjnych w całym genomie (GWAS). Są to zasadniczo badania mające na celu identyfikację określonych obszarów ludzkiego genomu, które są powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej – obszary te nazywane są również loci ryzyka ChAD.

Chociaż wcześniejsze badania zidentyfikowały wiele takich regionów, polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP) odpowiedzialne za tę chorobę pozostają w dużej mierze nieznane. Są to warianty genetyczne, które bezpośrednio przyczyniają się do choroby afektywnej dwubiegunowej, a nie tylko są jej markerami.

Naukowcy z Icahn School of Medicine w Mount Sinai i innych instytucji przeprowadzili niedawno nowe badanie mające na celu identyfikację SNP bezpośrednio przyczyniających się do ryzyka rozwoju choroby. Ich odkrycia, opublikowane w czasopiśmie Nature Neuroscience, uzyskano poprzez analizę dużych zbiorów danych genetycznych z wykorzystaniem różnorodnych technik statystycznych, w tym metod „dokładnego mapowania”.

„Ta praca jest rezultatem długoletnich wysiłków mających na celu lepsze zrozumienie architektury genetycznej choroby afektywnej dwubiegunowej” – powiedziała w wywiadzie dla Medical Xpress Maria Koromina, pierwsza autorka artykułu. „Wcześniejsze badania GWAS zidentyfikowały 64 regiony genomu związane z chorobą afektywną dwubiegunową, ale warianty i geny odpowiedzialne za tę chorobę w tych regionach często pozostawały nieznane”.

Głównym celem tego badania była identyfikacja potencjalnie przyczynowych polimorfizmów polimorficznych (SNP), które zwiększają ryzyko rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej, a także genów, z którymi są one powiązane. Naukowcy przeanalizowali dane zebrane przez Psychiatric Genome Consortium (PGC), dużą międzynarodową inicjatywę założoną w 2007 roku, która gromadzi dane genetyczne i medyczne od tysięcy osób pochodzenia europejskiego cierpiących na choroby psychiczne, a także od osób zdrowych.

„Aby zbadać warianty genetyczne, które przyczyniają się do ryzyka wystąpienia choroby afektywnej dwubiegunowej, zastosowaliśmy metody dokładnego mapowania do danych GWAS pochodzących od około 41 917 osób z chorobą afektywną dwubiegunową oraz 371 549 osób kontrolnych pochodzenia europejskiego” – wyjaśnił Koromina.

„Następnie zintegrowaliśmy te wyniki z danymi epigenomicznymi specyficznymi dla komórek mózgowych oraz różnymi loci cech ilościowych (QTL), aby zrozumieć, jak warianty genetyczne wpływają na ekspresję genów, splicing lub metylację. To połączone podejście pozwoliło nam zidentyfikować warianty genetyczne, które z większym prawdopodobieństwem przyczyniają się do ryzyka choroby afektywnej dwubiegunowej i dopasować je do genów kandydujących z większą pewnością”.

Dzięki precyzyjnemu mapowaniu, Koromina i jej współpracownicy byli w stanie zawęzić obszary genomu zidentyfikowane we wcześniejszych badaniach, ostatecznie identyfikując 17 SNP, które najprawdopodobniej były powiązane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju tej choroby. Powiązali również te SNP ze specyficznymi genami regulującymi rozwój mózgu i sygnalizację między neuronami.

„Zidentyfikowaliśmy kilka prawdopodobnych wariantów przyczynowych i powiązaliśmy je z genami, o których wiadomo, że odgrywają rolę w rozwoju neurologicznym i sygnalizacji synaptycznej, w tym SCN2A, TRANK1, CACNA1B, THSD7A i FURIN” – powiedział Koromina.

„Co istotne, trzy z tych genów są również silnie ekspresjonowane w komórkach jelitowych, co potwierdza genetyczny związek między osią mikrobiota-jelita-mózg a chorobą afektywną dwubiegunową. Wykazaliśmy również, że uwzględnienie efektów precyzyjnego mapowania w poligenowych skalach ryzyka (PRS) poprawia ich dokładność predykcyjną, szczególnie w różnych grupach etnicznych”.

Odkrycia Korominy i jej współpracowników pogłębiają naszą wiedzę na temat choroby afektywnej dwubiegunowej i jej podłoża genetycznego. Naukowcy mają nadzieję, że ich praca zainspiruje dalsze badania ukierunkowane na badanie zidentyfikowanych wariantów genetycznych. W przyszłości ich badania mogą również przyczynić się do opracowania strategii terapeutycznych uwzględniających unikalny profil genetyczny każdego pacjenta.

„Przyszłe badania mogą koncentrować się na walidacji funkcjonalnej genów priorytetowych i wariantów z wykorzystaniem modeli takich jak komórki neuronalne poddane edycji CRISPR i organoidy mózgowe” – dodał Koromina. „Te eksperymenty pomogą określić, jak dokładnie te warianty wpływają na regulację genów i funkcje neuronalne. Docelowo naszym celem jest przekształcenie tych danych genetycznych w narzędzia do spersonalizowanej terapii”.