Naukowcy identyfikują mutacje, które chronią przed rakiem komórek B

Naukowcom z University of Texas Southwestern Medical Center udało się zahamować rozwój białaczki i chłoniaka u myszy genetycznie predysponowanych do tych nowotworów poprzez całkowite lub częściowe usunięcie białka o nazwie midnolina z limfocytów B.

Wyniki ich badań, opublikowane w czasopiśmie Journal of Experimental Medicine, mogą doprowadzić do powstania nowych metod leczenia tych chorób, w których nie wystąpią poważne skutki uboczne obecnych terapii.

„Wykorzystaliśmy czysto genetyczne podejście, aby znaleźć cel działania leku, a ten cel okazał się sensacyjny, ponieważ białaczki i chłoniaki komórek B są od niego w dużym stopniu zależne, podczas gdy większość tkanek gospodarza nie” – powiedział kierownik badań, dr Bruce Beutler, dyrektor Centrum Genetycznej Obrony Gospodarza oraz profesor immunologii i medycyny wewnętrznej w University of Texas Southwestern Medical Center.

Dr Beutler, który w 2011 r. otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny za odkrycie ważnej grupy czujników patogenów, znanych jako receptory typu Toll, znajdujące się na komórkach układu odpornościowego, od dawna stosuje mutagenezę — wprowadzanie mutacji do genów modeli zwierzęcych poprzez narażenie na działanie substancji chemicznej o nazwie N-etylo-N-nitrozo-mocznik (ENU) — jako kluczowe narzędzie do badania funkcji genów.

Niedawno laboratorium Beutlera opracowało metodę znaną jako automatyczne mapowanie mejozy (AMM), która pozwala na śledzenie nietypowych cech u myszy z mutacjami powodującymi te mutacje, a tym samym na identyfikację genów niezbędnych do utrzymania prawidłowego stanu fizjologicznego.

Mutageneza często powoduje choroby genetyczne u zwierząt, dostarczając wglądu w funkcję dotkniętych genów poprzez badanie nieprawidłowości u zwierząt. Jednak, jak wyjaśnił dr Beutler, mutacje mogą również zapewniać ochronę przed chorobą.

Przykłady obejmują mutacje, które chronią osoby z HIV lub dziedziczną anemią sierpowatą przed rozwojem objawów. Mechanizmy leżące u podstaw niektórych mutacji ochronnych zainspirowały rozwój leków do leczenia różnych chorób.

W poszukiwaniu mutacji ochronnych dla zaburzeń odpornościowych naukowcy przebadali myszy z mutacją pod kątem komórek odpornościowych o nietypowych cechach. W kilku grupach zwierząt z niezwykle niską liczbą komórek B — ważnego składnika adaptacyjnego układu odpornościowego odpowiedzialnego za produkcję przeciwciał — naukowcy użyli AMM, aby prześledzić niedobór do mutacji w midnolinie, białku występującym głównie w komórkach B.

Chociaż zwierzęta, u których całkowicie brakuje midnoliny, umierają w trakcie rozwoju, jeszcze przed urodzeniem, łagodniejsze mutacje, w tym niektóre wprowadzone za pomocą technik genetycznych, które umożliwiają usunięcie genu w wieku dorosłym, nie powodują widocznych szkód.

Produkcja komórek plazmatycznych po immunizacji antygenem TD β-galaktozydazą u myszy Mb1-Cre;Midn fl/fl. (A i B) Typowe wykresy cytometrii przepływowej (A) i liczby (B) komórek plazmatycznych w szpiku kostnym 8-tygodniowych myszy Mb1-Cre;Midn fl/fl i Midn fl/fl po immunizacji β-galaktozydazą. (C) Całkowita liczba komórek szpiku kostnego na kość udową. (D) Strategia izolacji komórek plazmatycznych. Źródło: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Naukowcy znacząco zredukowali lub wyeliminowali midnolinę u myszy genetycznie predysponowanych do białaczki komórek B i chłoniaka, nowotworów, w których komórki B dzielą się niekontrolowanie. Chociaż myszy z normalnym poziomem midnoliny umierały z powodu tych chorób w ciągu 5 miesięcy, większość myszy z mniejszą ilością midnoliny lub jej brakiem nigdy nie rozwinęła złośliwych nowotworów.

Dodatkowe eksperymenty wykazały, że rola midnoliny w limfocytach B polega na stymulowaniu aktywności proteasomów, organelli komórkowych, które pozbywają się uszkodzonych lub niepotrzebnych już białek. Niektóre terapie obecnie stosowane w leczeniu białaczki i chłoniaka komórek B działają poprzez hamowanie aktywności proteasomów, podobnie jak usuwanie midnoliny, wyjaśnił dr Beutler.

Jednak w przeciwieństwie do tych leków, które mogą mieć wiele potencjalnie poważnych skutków ubocznych, wyeliminowanie lub zmniejszenie dawki midoliny w modelach zwierzęcych nie wykazało żadnych negatywnych skutków.

Dalsze badania będą skupione na opracowaniu leków hamujących midolinę, co może stać się podstawą nowych metod leczenia raka komórek B.