„Jedna cząsteczka zamiast dwóch”: Tongkat Ali tworzy prototyp leku o podwójnym działaniu na dnę moczanową

Naukowcy odkryli rzadki wynalazek w terapii dny moczanowej: pojedynczą cząsteczkę, która jednocześnie obniża poziom kwasu moczowego i łagodzi stany zapalne stawów. Naukowcy nie zaczynali od zera – punktem wyjścia był naturalny składnik rośliny Eurycoma longifolia (znanej również jako „tongkat ali”). Po badaniach fenotypowych i wieloetapowej optymalizacji struktury, zespół zsyntetyzował 64 pochodne i wyprowadził kandydata numer 32, który w modelach przedklinicznych wykazał skuteczność na poziomie najlepszych leków, ale z korzystniejszym profilem bezpieczeństwa. Artykuł został opublikowany w czasopiśmie Nature Communications 12 sierpnia 2025 roku.

Tło badania

Szacuje się, że w 2020 roku na świecie dna moczanowa dotykała około 56 milionów osób; częstość jej występowania i zapadalność rosną w ostatnich dekadach. Choroba ta występuje częściej u mężczyzn i osób starszych i jest ściśle związana z chorobami metabolicznymi.

• Kluczowe czynniki biologiczne: NLRP3 → IL-1β. Atak jest wyzwalany przez kryształy moczanu monosodowego w stawie: aktywują one inflamasom NLRP3, co prowadzi do uwolnienia IL-1β i silnego stanu zapalnego neutrofilowego. Dlatego NLRP3 jest jednym z głównych celów przeciwzapalnych w dnie moczanowej.
• Dwie linie terapii dzisiaj. (1) Długotrwała redukcja kwasu moczowego: inhibitory oksydazy ksantynowej (allopurynol, febuksostat) i leki urykozuryczne (inhibitory URAT1 itp.). (2) Łagodzenie napadów: NLPZ, kolchicyna, glikokortykosteroidy (GCS); ACR-2020 zaleca „leczenie docelowo” <6 mg/dl. Często jednak konieczne jest jednoczesne stosowanie kilku leków.
• Dlaczego leki urykozuryczne są ważne? Większość moczanu po filtracji kłębuszkowej jest reabsorbowana w kanaliku proksymalnym – głównie za pośrednictwem transporterów URAT1 i GLUT9; zaangażowane są również OAT4, ABCG2 itp. Blokada tych szlaków zwiększa wydalanie moczanu.
• Ograniczenia istniejących leków. Lezynurad urykozuryczny powodował zależne od dawki działania niepożądane ze strony nerek; lek został ostatecznie wycofany z rynku w USA (2019) i UE (2020). W przypadku febuksostatu, po sygnałach ostrzegawczych w starszych badaniach, nowsze badanie FAST nie wykazało wzrostu śmiertelności ogólnej w porównaniu z allopurynolem – debata na temat profilu bezpieczeństwa trwa.
• Logika „dwóch celów w jednej cząsteczce”. Ideałem jest środek, który jednocześnie obniża poziom kwasu moczowego (poprzez URAT1/GLUT9/OAT4) i łagodzi stan zapalny (poprzez NLRP3). Mogłoby to ograniczyć polipragmazję i interakcje lekowe. Do tej pory tacy „polifarmakologiczni” kandydaci byli rzadkością.
• Dlaczego Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Roślina ta znana jest ze swojej różnorodnej aktywności farmakologicznej; w przypadku dny moczanowej opisywano ją jako mającą działanie obniżające poziom kwasu moczowego u zwierząt i hamującą transport kwasu moczowego (URAT1) przez poszczególne składniki – dobre źródło „naturalnych szkieletów” do projektowania.
• Co wnosi obecna praca? Autorzy opublikowali artykuł w czasopiśmie „Nature Communications” (12 sierpnia 2025 r.), wykorzystując kwas β-karbolino-1-propionowy z E. longifolia i tworząc 64 pochodne poprzez badania fenotypowe/optymalizację strukturalną. Główny kandydat, związek 32, wykazał redukcję kwasu moczowego u myszy (podobnie jak febuksostat, ale lepiej niż lezynurad/benzbromaron) oraz supresję stanu zapalnego zależnego od NLRP3 w modelu ostrego zapalenia stawów – czyli dokładnie taki „podwójny mechanizm”, jakiego oczekiwali”.

Co oni zrobili?

Autorzy wzięli kwas β-karbolino-1-propionowy z E. longifolia i zaprojektowali serię pochodnych o „podwójnym” farmakoforze: jednocześnie oddziałując na transportery kwasu moczowego w nerkach (przyspieszając jego wydalanie) oraz inflamasom NLRP3 (kluczowy czynnik wywołujący stan zapalny w dnie moczanowej). W rezultacie związek 32 stał się liderem: hamuje reabsorpcję moczanu poprzez URAT1, GLUT9 i OAT4 (tj. działa jako silny urykozuryk) i jednocześnie hamuje aktywację NLRP3, zmniejszając uwalnianie IL-1β, głównego „mediatora” ataku bólu.

Wyniki w modelach

• W mysich modelach hiperurykemii kandydat na lek obniżał stężenie kwasu moczowego w sposób porównywalny z febuksostatem i znacznie lepszy niż lezynurad i benzbromaron; jednak w testach na poszczególnych celach wartość IC₅₀ dla URAT1 dla „32” stanowiła połowę wartości dla lezynuradu (3,81 w por. z 6,88 μM).
• W szczurzym modelu ostrego zapalenia stawów wywołanego dną moczanową lek zmniejszał stan zapalny zależny od NLRP3.
• Bezpieczeństwo: negatywne wyniki testów kardiotoksyczności hERG, biodostępność doustna u szczurów na poziomie ~53%, tolerancja dawek powyżej 1000 mg/kg u myszy oraz brak uszkodzeń narządów przy długotrwałym podawaniu w dużych dawkach. Jest to wynik lepszy niż w przypadku leków kontrolnych, o których wiadomo, że mają problematyczne profile.

Dlaczego to jest ważne?

Współczesne leczenie dny moczanowej dzieli się zazwyczaj na dwa kierunki:

1. Długotrwałe obniżanie stężenia kwasu moczowego (inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak allopurynol lub febuksostat, oraz leki urykozuryczne, takie jak inhibitory URAT1).
2. Łagodzenie ataków (NLPZ, kolchicyna, sterydy).

Jednak klasyczne leki mają swoje wady: febuksostat i allopurynol mają działania niepożądane i są słabe w ostrych atakach; w przypadku lezynuradu ostrzegano przed nefrotoksycznością, dlatego ostatecznie wycofano go z niektórych rynków. Zatem pojedyncza cząsteczka, która jednocześnie usuwa moczan i blokuje kaskadę zapalną NLRP3, jest potencjalnym sposobem na ograniczenie polipragmazji, interakcji lekowych i toksyczności.

Trochę kontekstu: jakie są te cele?

• URAT1/GLUT9/OAT4 to główne białka transportujące odpowiedzialne za wchłanianie zwrotne kwasu moczowego w nerkach; ich blokada zwiększa wydalanie moczanów.
• Inflamasom NLRP3 to wewnątrzkomórkowy „węzeł sygnałowy”, który po wystawieniu na działanie kryształów moczanu monosodowego uruchamia kaskadę zapalną i uwalnianie IL-1β. To właśnie sprawia, że atak dny moczanowej jest tak gwałtowny.

Ograniczenia i co dalej

Należy podkreślić, że wszystkie wyniki są wciąż przedkliniczne (na myszach i szczurach). Tolerancja i skuteczność u ludzi nie zostały jeszcze przetestowane w badaniach klinicznych fazy I–III, w tym w ocenie wpływu na nerki i ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z chorobami współistniejącymi, co jest częste w przypadku dny moczanowej. Niemniej jednak, praca ta wyznacza nową strategię – racjonalnie zaprojektowaną polifarmakologię opartą na naturalnych szkieletach – i dodaje obiecującego kandydata do dalszego rozwoju do „portfolio”.

Źródło: Nature Communications, 12 sierpnia 2025 r.: Odkrycie wielokierunkowych środków przeciw dnie moczanowej z Eurycoma longifolia Jack poprzez badania fenotypowe i optymalizację strukturalną.