Jak organizm uczy się omijać silne leki przeciwnowotworowe

Istnieją leki (na przykład alowudyna), które wbudowują się w DNA podczas jego kopiowania i kładą kres temu procesowi: łańcuch pęka, komórka nie może się normalnie dzielić – jest to przydatne w walce z wirusami i nowotworami. Jednak niektórym komórkom udaje się przetrwać. Nowy artykuł opublikowany w czasopiśmie „Nucleic Acids Research” wyjaśnia, jak to się dzieje: enzym FEN1 pomaga „posprzątać gruzy”, a białko 53BP1, wręcz przeciwnie, czasami blokuje wszystko taśmą i zakłóca naprawę. Równowaga między nimi decyduje, czy komórka pęknie, czy się wydostanie.

Tło

Jakie leki i dlaczego są potrzebne? Istnieją leki, które wbudowują się w DNA podczas jego kopiowania i nakładają „blokadę” – łańcuch zostaje przerwany, a komórka nie może się dzielić. Jest to skuteczne w walce z wirusami i niektórymi nowotworami. Przykładem jest alowudyna.

Gdzie jest problem? Dwa problemy naraz:

1. niektóre normalne komórki cierpią - skutki uboczne;
2. Niektóre komórki nowotworowe uczą się przetrwać takie leki – ich skuteczność spada. Dlaczego tak się dzieje, nie jest do końca jasne.

Jak DNA jest kopiowane w ogólności. Wyobraź sobie układanie drogi: jeden strumień biegnie ciągłym pasem (nić wiodąca), drugi krótkimi fragmentami (nić opóźniona). Te fragmenty – „fragmenty Okazaki” – należy ostrożnie pociąć i skleić. Robi to enzym FEN1 – rodzaj „przycinacza krawędzi” – bez niego szwy są krzywe i pękają.

Kto podnosi alarm? Białko 53BP1 to „pogotowie ratunkowe” DNA: gdy tylko gdzieś wystąpi uszkodzenie, natychmiast tam pędzi, rozstawia „taśmy” ostrzegawcze i włącza sygnały naprawcze. W umiarkowanych dawkach jest to korzystne, ale jeśli „taśmy” są zbyt liczne, praca się zatrzymuje – droga nie może zostać ukończona.

Co było niejasne przed tym badaniem

• Dlaczego opóźniony łańcuch (z jego fragmentarycznym układem) jest tak podatny na działanie leków „poronnych”?
• Czy FEN1 może pomóc komórce w „oczyszczeniu się” i pójściu dalej, nawet jeśli taki lek jest włączony do łańcucha?
• Czy nadmiar 53BP1 nie zakłóca tego procesu, zamieniając zwykłą ochronę obwodową w korek uliczny?

Dlaczego autorzy podjęli się tego zadania?

Przetestujmy prosty pomysł: równowaga między FEN1 ↔ 53BP1 decyduje o tym, czy komórka przetrwa uderzenie w jej DNA. Jeśli FEN1 zdoła przyciąć i skleić fragmenty, a 53BP1 nie będzie usatysfakcjonowany „blokadą drogi”, komórka będzie kontynuować kopiowanie i przetrwa; jeśli nie, uszkodzenia się nasilą i komórka umrze.

Dlaczego to jest takie ważne?

Rozumiejąc, kto i jak ratuje komórkę przed „fragmentarycznymi” lekami, możliwe jest:

• wybrane kombinacje (wzmacniają efekt w miejscach, gdzie guz jest zbyt „sprytnie naprawiony”);
• poszukiwanie biomarkerów (przewidywanie odpowiedzi i skutków ubocznych na podstawie poziomu FEN1/zachowania 53BP1);
• uczynić terapię bardziej precyzyjną i bezpieczniejszą.

Prosta metafora

Można porównać kopiowanie DNA do układania nowej drogi przez maszynę.

• Alowudin przypomina cegłę na asfalcie: walec przejeżdża po niej i dalej już nie da rady, powierzchnia pęka.
• FEN1 to ekipa sprzątająca, która zajmuje się usuwaniem nadmiaru „klapek” i przygotowywaniem krawędzi, aby drogowcy mogli w końcu równomiernie wyłożyć asfalt.
• 53BP1 – Pogotowie Ratunkowe z taśmą odgradzającą: dostrzega problem i nakłada taśmę tak, aby „nikt jej nie dotykał”. Czasami jest to przydatne, ale jeśli taśmy jest za dużo, naprawa całkowicie się zatrzymuje.

Co pokazali naukowcy

• Po wyłączeniu genu FEN1 komórki stały się nadwrażliwe na alowudynę: nastąpiło wiele uszkodzeń DNA, spowolnienie kopiowania, spadek przeżywalności. Bez „ekipy sprzątającej” nie da się usunąć tych zanieczyszczeń.
• Jeśli z tych samych komórek usunie się również 53BP1, sytuacja częściowo się normalizuje: „taśma” zostaje usunięta, „mechanicy” mogą znów pracować, a komórka lepiej toleruje lek.
• Główny problem występuje w obszarach, gdzie DNA jest kopiowane fragmentami (tzw. „fragmenty Okazaki”). Tam szybkie przycinanie i „sklejanie” jest szczególnie ważne – to zadanie białka FEN1. A białko 53BP1, jeśli jest go za dużo, zakłóca ten proces.

Przekładając to z biologii na życie codzienne: FEN1 pomaga „sprzątać” i kontynuować naprawę płótna, nawet jeśli napotkana zostanie „cegła” (alowudyna). 53BP1 w rozsądnych granicach - ochrona obwodowa, ale w nadmiarze zamienia się w korek.

Dlaczego lekarze i farmaceuci muszą o tym wiedzieć?

• Kombinacje leków. Jeśli guz nauczył się tolerować „fragmentaryczne” leki, może to robić kosztem FEN1. Wtedy sensowne jest podwójne uderzenie: fragmentacja DNA + zakłócanie oczyszczania (cel w FEN1). To wciąż pomysł na badania, ale już z jasnym mechanizmem działania.
• Kto odniesie korzyści, a kto nie. Poziomy FEN1 i zachowanie 53BP1 można uznać za biomarkery: są lepszymi predyktorami reakcji i skutków ubocznych.
• Bezpieczeństwo: zrozumienie szlaku FEN1 ↔ 53BP1 może teoretycznie zmniejszyć toksyczność dla zdrowych komórek poprzez dostosowanie dawek i schematów podawania.

Ważne, żeby nie przeceniać

Były to modele komórkowe, a nie badania kliniczne. Rozumiemy mechanizm, ale nie wiemy jeszcze, jak najlepiej i najbezpieczniej interweniować u pacjentów. Konieczne są badania na tkankach ludzkich oraz z innymi lekami z tej samej klasy.

Wniosek

Leki niszczące DNA to potężne narzędzie. Jednak o wyniku decyduje proces oczyszczania po wypadku. Jeśli „czyszczący” FEN1 poradzi sobie, a „taśma awaryjna” 53BP1 nie zakłóci naprawy, komórka przetrwa uderzenie. W przeciwnym razie ulegnie uszkodzeniu. Zrozumienie tego dialogu między tymi dwoma białkami pozwoliło naukowcom na opracowanie nowych pomysłów na wzmocnienie działania przeciwnowotworowego i jednoczesne zmniejszenie szkód.