Glejaki na celowniku flawonoidów: mechanizmy działania i inteligentne formy dostarczania

Glejaki to najczęstsze nowotwory ośrodkowego układu nerwowego, a glejak wielopostaciowy pozostaje ich najbardziej agresywnym przeciwieństwem. Nawet przy leczeniu chirurgicznym, radioterapii i temozolomidem rokowania dla wielu pacjentów są ponure. W tym kontekście wykorzystywane są niekonwencjonalne koncepcje – od wektorów wirusowych po… polifenole spożywcze. Nowy przegląd w czasopiśmie „Nutrients” zebrał dane na temat trzech „gwiazd” flawonoidów roślinnych – luteoliny, kwercetyny i apigeniny – oraz ich działania przeciwnowotworowego w komórkowych i zwierzęcych modelach glejaków, a jednocześnie rozwiązał główną przeszkodę: jak dostarczyć te cząsteczki przez barierę krew-mózg (BBB) i utrzymać je we krwi wystarczająco długo, aby były użyteczne.

Krótko mówiąc: wszystkie trzy związki mogą hamować podział komórek glejaka, wywoływać apoptozę, zakłócać tworzenie naczyń i migrację guza – ale ich biodostępność jest niska, metabolizm szybki, a przenikanie przez barierę krew-mózg (BBB) jest utrudnione. Dlatego główny postęp dotyczy obecnie inteligentnych form podawania (nanoliposomy, mikelesy, „bilosomy”, nanocząsteczki PLGA, a nawet donosowe systemy żelowe).

Tło

Glejaki są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego, a glejak wielopostaciowy pozostaje ich najbardziej agresywną odmianą: nawet przy leczeniu chirurgicznym, radioterapii i temozolomidem rokowanie jest często niekorzystne. Skłania to do poszukiwania metod leczenia adiuwantowego i skojarzonego, które mogą jednocześnie hamować proliferację, inwazję, angiogenezę i lekooporność guza. W tym kontekście rośnie zainteresowanie polifenolami zawartymi w diecie – cząsteczkami o wielokierunkowym działaniu (regulacja PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glikoliza, EMT, angiogeneza), wśród których wyróżniają się flawonoidy: luteolina, kwercetyna i apigenina. W przedklinicznych modelach glejaków hamują one wzrost i migrację komórek, wywołują apoptozę i zwiększają wrażliwość na radioterapię/chemioterapię.

Jednak głównym powodem, dla którego „naturalni” kandydaci nie dotarli jeszcze do kliniki, jest farmakokinetyka i bariery w podawaniu. Luteolina, kwercetyna i apigenina charakteryzują się niską rozpuszczalnością i szybką koniugacją, a także słabo przenikają przez barierę krew-mózg; stężenia „płytkowe” są oczywiście niewystarczające do uzyskania efektu terapeutycznego. Dlatego badania koncentrują się na inteligentnych nośnikach (nanoliposomach, micelach polimerowych, nanocząsteczkach PLGA, „bilosomach”, żelach donosowych), które zwiększają biodostępność, wydłużają krążenie i poprawiają penetrację do guza, a także na testowaniu synergii z radioterapią i temozolomidem w schematach leczenia oszczędzających dawkę. To właśnie ta luka translacyjna – między przekonującą biologią a dostarczaniem do celu – jest tym, co współczesna literatura próbuje wypełnić.

Ostatecznie wyzwaniem naukowym jest potwierdzenie w standaryzowanych modelach przedklinicznych, że nanoformy flawonoidowe osiągają skuteczne stężenia w tkance nowotworowej i poprawiają „twarde” wyniki (objętość, Ki-67, angiogeneza, przeżycie), identyfikują biomarkery odpowiedzi (w tym sygnatury mikroRNA i efekty metaboliczne), a następnie przeniesienie najlepszych kandydatów do wczesnych badań klinicznych jako adiuwantów obecnych standardów.

Kim jest kto i jak to działa

• Luteolina (pietruszka, seler, tymianek, mięta): w modelach glejaka obniża ekspresję szlaków PI3K/AKT/mTOR, zwiększa stres ROS i przepuszczalność mitochondriów, aktywuje kaspazy 3/8/12, przesuwa równowagę mediatorów lipidowych w kierunku ceramidów (sygnalizacja przeciwnowotworowa) i obniża ekspresję S1P. Istnieją dowody na wpływ na mikroRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) i białko wiążące RNA – regulator Musashi, co pośrednio zmniejsza inwazję i lekooporność. U myszy ksenoprzeszczepy GBM zmniejszają się bez utraty masy ciała ani hepatotoksyczności.
• Kwercetyna (cebula, jabłka, jagody, kapusta): oprócz działania antyproliferacyjnego, działa synergistycznie z klasyczną chemioterapią (w wielu modelach – z cisplatyną; w glejaku – z temozolomidem, zmniejszając toksyczność w stosunku do masy ciała). W ksenoprzeszczepach zmniejszała objętość guza, Ki-67, hamowała EMT (spadek N-kadheryny, wimentyny, β-kateniny, ZEB1; wzrost E-kadheryny), a nanoformy z kwercetyną przerywały neoangiogenezę poprzez VEGFR2.
• Apigenina (rumianek, pietruszka, seler, tymianek): hamuje migrację i wywołuje apoptozę w komórkach; w żywych modelach efekt jest mniej stabilny. W jednym badaniu uzyskano jedynie umiarkowaną odpowiedź w przypadku glejaka C6; w innym apigenina działała jako radiosensybilizator – hamowała glikolizę (HK, PFK, PK, LDH), zmniejszała poziom GLUT1/3 i PKM2, zwiększając w ten sposób wrażliwość komórek na napromieniowanie dawką 8 Gy.

Prawie wszystkie te cząsteczki borykają się z tym samym problemem: słabą rozpuszczalnością, niską biodostępnością doustną, szybką koniugacją w wątrobie i słabą penetracją bariery krew-mózg. Dlatego naukowcy sięgają po technologie dostarczania leków – i wydaje się, że to działa.

W jaki sposób są one „dostarczane” do celu

• Nanoliposomy i micele polimeryczne (w tym MPEG-PCL): stabilizują cząsteczkę, poprawiają profil dystrybucji, zwiększają wchłanianie przez komórki glejaka.
• Bilosomy i systemy pokryte chitozanem do podawania donosowego: zwiększają płynność błony śluzowej/czas retencji w jamie nosowej i poprawiają dostęp do ośrodkowego układu nerwowego, omijając niektóre bariery.
• Nanocząsteczki PLGA, „magnetoliposomy”, koniugaty albuminy/laktoferyny itp.: poprawiają transport przez barierę krew-mózg i akumulację w guzie; poszczególne platformy są specjalnie zaprojektowane do przenoszenia kwercetyny + inhibitora metabolicznego (3-BP), co zmniejsza angiogenezę i objętość guza u myszy.

Szczerze mówiąc, to wszystko wciąż jest w fazie przedklinicznej. Żaden ze związków nie dotarł jeszcze do badań randomizowanych u pacjentów z glejakami, a porównywalność badań na zwierzętach jest ograniczona przez różne schematy, dawki i czas trwania. Istnieją jednak pewne wskazówki, z czym je łączyć.

Co może poprawić efekt w przyszłości

• Połączenie z radioterapią (apigenina jako radiosensybilizator) i z temozolomidem/innymi cytostatykami (kwercetyna/luteolina) jest pomysłem na testowanie schematów leczenia pozwalających na zmniejszenie dawki.
• Profilowanie mikroRNA: luteolina/apigenina prawdopodobnie zmieniają „sieć” regulacji genów nowotworowych; systematyczne analizy omniczne mogą sugerować cele i biomarkery odpowiedzi.
• Modelowanie PK/PD: pomoże w wyborze schematów dawkowania i „okien” umożliwiających utrzymanie stężeń terapeutycznych w tkance nowotworowej przy minimalnym ryzyku.
• Standaryzacja modeli: obecnie różnorodność metod utrudnia porównywanie efektów pomiędzy badaniami; konieczne są protokoły z ujednoliconymi punktami końcowymi (objętość, Ki-67, gęstość naczyń, przeżycie).

Na koniec ważny, „ziemski” wniosek: picie herbaty rumiankowej lub jedzenie większej ilości pietruszki jest oczywiście dobre, ale nie jest terapią glejaka. Stężenia skuteczne w eksperymentach są nieporównywalne ze stężeniami oferowanymi przez regularną dietę, a podejście oparte na suplementach diety niesie ze sobą zarówno ryzyko, jak i iluzje. Jeśli te cząsteczki mają przyszłość kliniczną, to w nanoformach i w schematach leczenia skojarzonego, a nie jako niezależne „leki naturalne”.

Streszczenie

Luteolina, kwercetyna i apigenina wykazują przekonującą aktywność przeciwglejakową w liniach komórkowych i na zwierzętach, ale ich droga do klinicznego zastosowania jest ograniczona przez farmakokinetykę i barierę krew-mózg (BBB). Arsenał obejmuje już rozwiązania technologiczne w zakresie podawania i logicznego łączenia z radioterapią/chemioterapią; kolejnym krokiem są dobrze zaprojektowane badania przedkliniczne i kliniczne z biomarkerami odpowiedzi.

Źródło: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E. i in. Polifenole dietetyczne: luteolina, kwercetyna i apigenina jako potencjalne środki terapeutyczne w leczeniu glejaków. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202