Celowanie w śledzionę: nowy sposób podawania leków na toczeń

Uniwersytet w Houston opracował koncepcję specyficznego dla śledziony dostarczania leków na toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Zespół bioinżyniera Tianfu Wu otrzymał nagrodę Impact Award w wysokości 1 miliona dolarów od Departamentu Obrony USA na stworzenie lipidowych nanocząsteczek „ukierunkowanych” na śledzionę: cząsteczki te są modyfikowane mannozą, tak aby wiązały się z receptorami mannozy na komórkach układu odpornościowego w śledzionie – limfocytach B, plazmocytoidalnych komórkach dendrytycznych i makrofagach. Chodzi o modulację odpowiedzi immunologicznej w miejscu jej wystąpienia, zamiast „oblewania” całego organizmu ogólnoustrojową immunosupresją.

Tło badania

Toczeń rumieniowaty układowy (SLE) to wielonarządowa choroba autoimmunologiczna oparta na autoaktywacji limfocytów B i odpowiedzi interferonu (IFN), a zwłaszcza na produkcji IFN-α przez plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (pDC). Osie te – limfocyty B i interferon – są obecnie głównymi celami terapeutycznymi (belimumab przeciwko aktywacji limfocytów B, anifrolumab przeciwko receptorowi IFN-α), ale ich skuteczność jest ograniczona przez heterogeniczność choroby i koszt ogólnoustrojowej immunosupresji.

Kluczowym „węzłem” patogenezy jest śledziona: to tutaj koncentrują się pęcherzyki i strefa brzeżna, tworzą się spontaniczne autoimmunologiczne centra rozmnażania, akumulują się pDC i następuje „odżywianie” patologicznych odpowiedzi limfocytów B. Śledziona nie jest zatem jedynie narządem „obserwacyjnym”, ale aktywnym etapem generacji autoprzeciwciał, z którego inicjowane są efekty systemowe. Precyzyjne działanie na komórki śledziony teoretycznie może zgasić „iskrę” choroby, zanim rozprzestrzeni się ona w całym organizmie.

Z technologicznego punktu widzenia, takie ukierunkowane podejście jest możliwe dzięki postępom w dziedzinie nanocząsteczek lipidowych (LNP) i ukierunkowaniu receptora mannozy (MR/CD206), który jest ekspresjonowany na makrofagach i komórkach dendrytycznych. Modyfikacja cząsteczek mannozą zwiększa ich wychwyt przez komórki niosące CD206, a zmiany w składzie lipidów pomagają „przesunąć” tropizm LNP w kierunku śledziony. Wykazano już, że koniugaty/nanocząsteczki ukierunkowane na mannozę skutecznie dostarczają RNA do makrofagów/komórek dendrytycznych, a włączenie specyficznych lipidów nasila depozycję w śledzionie.

W tym kontekście zespół z Uniwersytetu w Houston zaproponował i otrzymał dofinansowanie na pierwszy system dostarczania leków do śledziony w leczeniu SLE: modyfikowane mannozą LNP, ukierunkowane na limfocyty B śledziony, pDC i makrofagi. Celem jest miejscowa modulacja odpowiedzi immunologicznej, zmniejszająca częstość występowania zaostrzeń i zmniejszająca ryzyko ogólnoustrojowych skutków ubocznych w porównaniu z szeroko zakrojoną immunosupresją lub całkowitym usunięciem limfocytów B. Jeśli koncepcja ta zostanie potwierdzona w badaniach przedklinicznych i wczesnej fazie, będzie to krok w kierunku narządowo-specyficznych strategii leczenia chorób autoimmunologicznych.

Dlaczego to jest ważne?

Obecne schematy leczenia SLE często stanowią kompromis między kontrolą choroby a kosztami infekcji, cytopenii, toksyczności narządowej i kumulacji uszkodzeń. Śledziona jest „strażnikiem krwiobiegu”, filtrem i miejscem gromadzenia się limfocytów, co czyni ją kluczowym elementem patogenezy tocznia. Skupienie się na narządzie źródłowym może potencjalnie zmniejszyć ogólnoustrojowe skutki uboczne i lepiej kontrolować zaostrzenia.

Jak to powinno działać

• Platforma: nanocząsteczki lipidowe (LNP), dobrze znane w szczepionkach mRNA.
• Celowanie: Mannoza na powierzchni cząstki w celu ukierunkowanego wiązania się z receptorami mannozy w śledzionie.
• Cele komórkowe: Limfocyty B, pDC i makrofagi są głównymi czynnikami odpowiedzi autoimmunologicznej w SLE.
• Cel: selektywna immunomodulacja w śledzionie zamiast całkowitej immunosupresji lub całkowitego „zniszczenia” komórek B.

Czym to podejście różni się od terapii standardowej?

• Specyficzność narządowa kontra skutki ogólnoustrojowe: mniejsze „uszkodzenia przeciążeniowe” reszty układu odpornościowego.
• Precyzyjne dostrojenie reakcji zamiast „wyłącznika awaryjnego”: celem jest tłumienie aktywności patologicznej przy jednoczesnym zachowaniu funkcji ochronnych komórek B.
• Nowa logika rozwoju: uwzględnia fakt, że ten sam cel molekularny może zachowywać się odmiennie w różnych narządach (śledziona vs. „narządy końcowe” – nerki, serce, ośrodkowy układ nerwowy).

Co to może dać pacjentom?

• Mniej infekcji i skutków ubocznych w porównaniu z szeroką immunosupresją.
• Lepsza kontrola zaostrzeń poprzez oddziaływanie na „węzeł” patologicznej odpowiedzi immunologicznej.
• Personalizacja leczenia: różne „wrota wejściowe” dla leków w zależności od tego, gdzie u danego pacjenta stan zapalny jest najbardziej aktywny.

Co jeszcze nie jest jasne

• Dalsza część badań to badania przedkliniczne: konieczne jest udowodnienie biodystrybucji, zależności od dawki i bezpieczeństwa u zwierząt, a we wczesnych fazach także u ludzi.
• Monitorowanie na miejscu: znaczniki/skanery są potrzebne, aby potwierdzić gromadzenie się leku w śledzionie i działanie na określone populacje komórek.
• Skalowanie i ścieżka regulacyjna: powtarzalność produkcji LNP, stabilność docelowego stężenia mannozy, kryteria wydajności badań klinicznych.

Co dalej?

Według autorów, może to być pierwszy specjalnie zaprojektowany system ukierunkowany na śledzionę w leczeniu SLE. Kolejne kroki to testy przedkliniczne, walidacja „systemu ukierunkowanego” i przygotowanie do wczesnych faz klinicznych. Jeśli koncepcja się sprawdzi, może otworzyć drogę do strategii ukierunkowanych na konkretne narządy w leczeniu innych chorób autoimmunologicznych, w których kluczowe zdarzenia zachodzą w narządach limfoidalnych.

Źródło: University of Houston - „Profesor z University of Houston tworzy nowy system dostarczania leków w celu leczenia tocznia” (18 sierpnia 2025 r.).