Analiza genetyczna ujawnia dwukierunkowy związek między bakteriami jelitowymi a ryzykiem bezsenności

Badanie genetyczno-mikrobiomowe zostało opublikowane w otwartym czasopiśmie General Psychiatry: niektóre grupy bakterii jelitowych zwiększają lub zmniejszają prawdopodobieństwo bezsenności, a sama bezsenność zmienia skład tych bakterii. Autorzy zastosowali metodę randomizacji mendlowskiej i połączyli ogromne zbiory danych - 386 533 osób z GWAS na bezsenność i 26 548 osób z dwóch konsorcjów mikrobiomu. Wynik: odkryto 14 grup bakterii powiązanych z wyższym ryzykiem bezsenności (o 1-4% dla każdej grupy) i 8 grup z niższym ryzykiem (o 1-3%). Jednocześnie osoby z bezsennością wykazały istotne zmiany w liczebności poszczególnych taksonów (na przykład Odoribacter): u niektórych - spadek o 43-79%, u innych - wzrost o 65% -> 4 razy.

Tło

Bezsenność jest jednym z najczęstszych zaburzeń snu (do 10–20% dorosłych; jeszcze częściej u osób starszych) i istotnym czynnikiem ryzyka depresji, chorób układu krążenia i zaburzeń metabolicznych. W obliczu ograniczonej skuteczności leczenia objawowego, rośnie zainteresowanie celami „osi jelitowo-mózgowej”, gdzie mikroorganizmy i ich metabolity wpływają na stan zapalny, oś stresu HPA, neuroprzekaźniki i rytmy dobowe.

• Biologiczne wskazówki istniały już przed pojawieniem się „genetyki”. Badania przedkliniczne i wczesne badania kliniczne wykazały, że produkty mikrobiologiczne, zwłaszcza krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (np. maślan), przyczyniają się do poprawy snu; metabolizm tryptofanu → serotoniny/melatoniny w mikrobiomie to kolejna prawdopodobna ścieżka wpływu na sen.
• Problemem starszych badań jest związek przyczynowo-skutkowy. Wiele wczesnych prac miało charakter obserwacyjny: dieta, leki i styl życia wpływają zarówno na mikrobiotę, jak i na sen, więc trudno stwierdzić, co jest przyczyną, a co skutkiem. Stąd przejście na narzędzia odporne na czynniki zakłócające, takie jak randomizacja mendlowska (MR).
• Dlaczego MR mikrobioty stał się możliwy dopiero niedawno? Powstały duże konsorcja mikrobiomu i GWAS, dysponujące otwartymi danymi zbiorczymi:
  • Międzynarodowe badanie MiBioGen (＞18 000 uczestników) wykazało, że zmienność genów gospodarza (np. LCT, FUT2) wiąże się z liczebnością poszczególnych taksonów;
  • Holenderski Projekt Mikrobiomu (≈7738 osób, Nat Genet, 2022) wyjaśnił „dziedziczną część” mikrobioty. Zestawy te stały się „narzędziami genetycznymi” do analiz MR.
• Jeśli chodzi o sen, istnieją również obszerne „mapy genetyczne ”. Obszerne badania GWAS dotyczące bezsenności obejmują setki tysięcy, a nawet miliony uczestników, identyfikując dziesiątki, a nawet setki loci ryzyka i dostarczając możliwości dwukierunkowego MR („drobnoustrój → ryzyko bezsenności” i „bezsenność → skład mikrobiomu”).
• Jakie interwencje już zasugerowano. Przeglądy systematyczne i metaanalizy dotyczące probiotyków/prebiotyków wykazały niewielką poprawę subiektywnej jakości snu, ale przy dużej heterogeniczności szczepów, dawek i populacji — tj. bez jednoznacznej odpowiedzi na pytanie „dlaczego i dla kogo to działa”. Metody genetyczne pomagają zidentyfikować, które konkretne grupy bakterii są potencjalnie przyczynowo związane ze snem i warte są badań klinicznych. Dlaczego potrzebne było nowe badanie. Połączenie „dużej genetyki” dotyczącej bezsenności (≈386 tys.) z największą jak dotąd analizą GWAS mikrobiomu (MiBioGen + DMP, łącznie ≈26,5 tys.) i sprawdzenie dwukierunkowej przyczynowości: które taksony zwiększają/zmniejszają ryzyko bezsenności i jak genetyczna predyspozycja do bezsenności restrukturyzuje mikrobiotę. Taki projekt jest bardziej odporny na czynniki zakłócające i odwrotną przyczynowość niż klasyczne obserwacje.
• Ograniczenia, o których należy pamiętać: Mikrobiota jest silnie zależna od kraju/pochodzenia etnicznego/diety, a większość referencyjnych badań GWAS pochodzi z Europy; metody 16S adnotują taksony w inny sposób; nawet MR podlega plejotropii, jeśli narzędzia genetyczne wpływają na wynik poprzez alternatywne szlaki (stąd MR-Egger, testy heterogeniczności itp.). Wnioski kliniczne wymagają badań RCT z weryfikowanymi szczepami/metabolitami i obiektywnymi wskaźnikami snu.

Co dokładnie zrobili?

• Zebraliśmy największe dostępne dziś dane podsumowujące:
  • Badanie GWAS na bezsenność – 386 533 uczestników;
  • Mikrobiom indeksowany genetycznie: MiBioGen (18 340 osób) i Dutch Microbiome Project (8 208 osób).
    Łącznie przeanalizowano 71 powszechnych grup bakterii.
• Zastosowaliśmy dwukierunkową randomizację mendlowską (wiele metod i czułe testy) do sprawdzenia związków przyczynowo-skutkowych: „drobnoustrój → bezsenność” i „bezsenność → drobnoustrój”. Zmniejsza to ryzyko pomylenia wyników z czynnikami związanymi ze stylem życia i odwrotnej przyczynowości.

Główne wyniki

• Które drobnoustroje „spychają” w kierunku bezsenności. Tylko 14 grup wykazało dodatni związek przyczynowo-skutkowy z ryzykiem bezsenności (około +1–4% prawdopodobieństwa), a 8 wykazało związek ochronny (−1–3%). Wśród markerów, na podstawie których zbiegły się zestawy walidacyjne, wyróżniał się rodzaj/klasa Odoribacter.
• Bezsenność „przekształca” mikrobiom. Genetycznie przewidywana predyspozycja do bezsenności wiązała się z gwałtownym spadkiem liczebności 7 grup (−43…−79%) i wzrostem liczebności 12 grup (+65% do ponad 4-krotnie). To ważny argument przemawiający za dwukierunkową zależnością.
• Statystyki się potwierdzają. Autorzy nie znaleźli dowodów na silną plejotropię poziomą – co oznacza, że efekt ten prawdopodobnie zachodzi za pośrednictwem czynników mikrobiologicznych, a nie zewnętrznych szlaków.

Dlaczego to jest ważne?

Do tej pory obserwowaliśmy głównie korelacje między zaburzeniami snu a florą jelitową. Oto duży krok w kierunku związku przyczynowo-skutkowego: narzędzia genetyczne pokazują, że niektóre grupy mikroorganizmów wpływają na ryzyko bezsenności, a bezsenność zmienia te grupy w odpowiedzi na ten czynnik. Otwiera to drogę do podejścia do profilaktyki i terapii zorientowanego na mikrobiom – od prebiotyków/probiotyków po strategie dietetyczne, a potencjalnie także do bardziej ukierunkowanych interwencji.

Jak to może działać (wskazówki mechaniczne)

Praca nie dowodzi konkretnych mechanizmów, ale wpisuje się w logikę osi mikrobiom-jelita-mózg: mikroby i ich metabolity (np. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, cząsteczki neuroprzekaźnikowe) modulują odpowiedź immunologiczną, stan zapalny, oś stresu HPA oraz sieci neuronowe zaangażowane w regulację snu. Najnowsze obserwacje przedkliniczne i kliniczne wykazały na przykład związek maślanu i bakterii, które go produkują, z lepszym snem; praca ta pośrednio potwierdza, że zmiany w „liniach produkcyjnych” mikrobiomu mogą wpływać na sen.

Co to teraz oznacza „w praktyce”?

• Nie jest to lista „dobrych” i „złych” bakterii do samodzielnego leczenia: efekty są niewielkie i zależą od kontekstu (diety, leków, chorób współistniejących).
• Te same mądre kroki promują „zdrowy” mikrobiom: różnorodność produktów roślinnych, błonnik, fermentowana żywność (chyba że są przeciwwskazania), umiar w piciu alkoholu, ćwiczenia fizyczne, radzenie sobie ze stresem.
• Dla osób cierpiących na przewlekłą bezsenność badania kliniczne ukierunkowanych interwencji mikrobiologicznych dają nadzieję, jednak ich wyniki dopiero się pojawią.

Ograniczenia

• Skład mikrobiomu znacznie różni się w zależności od kraju/grupy etnicznej. Większość danych pochodzi z Europy, a możliwość uogólnienia wyników jest ograniczona.
• W badaniu GWAS dotyczącym bezsenności wykorzystano dane genetyczne zastępcze dla mikroorganizmów (dane 16S/konsorcja metagenomiczne) zamiast bezpośrednich pomiarów u tych samych osób.
• Dieta, styl życia i leki (w tym środki nasenne) wpływające na mikrobiom z pewnością nie zostały uwzględnione w analizie. Oznacza to, że jest to wstępny dowód przyczynowy, który wymaga badań klinicznych.

Co dalej?

Autorzy proponują testowanie strategii mikrobiomu jako uzupełnienie standardowej terapii bezsenności oraz wykorzystanie sygnatur mikrobiologicznych jako biomarkerów odpowiedzi (personalizacja terapii). Logiczne rozwiązanie: pilotażowe RCT prebiotyków/probiotyków z obiektywnymi parametrami snu (aktygrafia/polisomnografia) oraz metagenomika całego genomu przed i po terapii.

Źródło: artykuł w czasopiśmie General Psychiatry (Badanie dwukierunkowych związków przyczynowo-skutkowych między mikrobiotą jelitową a bezsennością, DOI 10.1136/gpsych-2024-101855 )