Toczeń rumieniowaty i toczniowe zapalenie nerek - objawy

Objawy zapalenia nerek wywołanego toczniem są wielopostaciowe i stanowią kombinację różnych objawów, z których część jest charakterystyczna dla tocznia rumieniowatego układowego.

• Podwyższona temperatura ciała (od stanu podgorączkowego do wysokiej gorączki).
• Zmiany skórne: najczęściej występują rumień twarzy w formie „motyla”, wysypki krążkowe, jednak możliwe są także wysypki rumieniowe w innych lokalizacjach, a także rzadsze rodzaje zmian skórnych (wysypki pokrzywkowe, krwotoczne, grudkowo-martwicze, siateczkowate lub dendrytyczne sinienie z owrzodzeniem).

• Uszkodzenia stawów objawiają się najczęściej poliartralgią i zapaleniem małych stawów rąk, rzadko towarzyszą im deformacje stawów.
• Zapalenie błon surowiczych (zapalenie opłucnej, zapalenie osierdzia).
• Zapalenie naczyń obwodowych: choroba naczyń włosowatych opuszków palców, rzadziej dłoni i podeszew stóp, zapalenie warg (zapalenie naczyń wokół czerwonej obwódki warg), enanthema błony śluzowej jamy ustnej.
• Uszkodzenia płuc: włókniejące zapalenie pęcherzyków płucnych, niedodma krążkowa, wysokie położenie przepony, prowadzące do rozwoju restrykcyjnej niewydolności oddechowej.
• Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym: toczniowe zapalenie naczyń mózgowych, najczęściej objawiające się silnymi bólami głowy, drgawkami, zaburzeniami psychicznymi. Rzadkie zmiany w układzie nerwowym obejmują poprzeczne zapalenie rdzenia, które ma niekorzystne znaczenie prognostyczne.
• Uszkodzenia serca: częściej występuje zapalenie mięśnia sercowego, rzadziej zapalenie wsierdzia Libmana-Sachsa; możliwe jest także uszkodzenie naczyń wieńcowych.
• Uszkodzenie nerek: kłębuszkowe zapalenie nerek o różnym nasileniu.
• Zaburzenia troficzne: szybka utrata masy ciała, łysienie, uszkodzenie paznokci.
• Limfadenopatia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Patomorfologia tocznia rumieniowatego i zapalenia nerek toczniowego

Obraz morfologiczny zapalenia nerek toczniowego charakteryzuje się znacznym polimorfizmem. Obok zmian histologicznych charakterystycznych dla kłębuszkowego zapalenia nerek w ogólności (proliferacja komórek kłębuszkowych, poszerzenie mezangium, zmiany błon podstawnych naczyń włosowatych, uszkodzenie kanalików i śródmiąższa), obserwuje się specyficzne (choć nie patognomoniczne) objawy morfologiczne zapalenia nerek toczniowego: martwicę włóknikowatą pętli naczyń włosowatych, zmiany patologiczne w jądrach komórkowych (kariorrhexis i kariopiknosis), ostre ogniskowe pogrubienie błon podstawnych naczyń włosowatych kłębuszkowych w postaci „pętli drucianych”, skrzepy szkliste, ciałka hematoksylinowe.

Badanie immunohistochemiczne ujawnia złogi IgG w kłębuszkach nerkowych, często w połączeniu z IgM i IgA, a także składnik C3 dopełniacza i fibryny. Badanie mikroskopowe elektronowe ujawnia złogi kompleksów immunologicznych o różnej lokalizacji: podśródbłonkowej, podnabłonkowej, śródbłonkowej i mezangialnej. Patognomicznym objawem zapalenia nerek tocznia są śródśródbłonkowe wirusopodobne inkluzje w naczyniach włosowatych kłębuszków nerkowych, przypominające paramyksowirusy.

W 50% przypadków oprócz zmian kłębuszkowych obserwuje się również zmiany cewkowo-śródmiąższowe (w postaci dystrofii i zaniku nabłonka cewkowego, nacieku śródmiąższu przez komórki jednojądrowe, ognisk stwardnienia). Z reguły ciężkość zmian cewkowo-śródmiąższowych odpowiada ciężkości uszkodzenia kłębuszkowego; izolowane uszkodzenie cewkowo-śródmiąższowe występuje niezwykle rzadko. U 20-25% pacjentów stwierdza się uszkodzenie małych naczyń nerkowych.

Warianty kliniczne zapalenia nerek toczniowego

Nowoczesną klasyfikację kliniczną zapalenia nerek tocznia zaproponowała IE Tareeva (1976). W zależności od nasilenia objawów zapalenia nerek tocznia, charakteru przebiegu i rokowania można wyróżnić kilka wariantów zapalenia nerek tocznia, które wymagają różnych podejść terapeutycznych.

• Aktywne zapalenie nerek.
  • Szybko postępujące zapalenie nerek wywołane toczniem.
  • Powoli postępujące zapalenie nerek w przebiegu tocznia:
    • z zespołem nerczycowym;
    • z wyraźnym zespołem moczowym.
• Nieaktywne zapalenie nerek z minimalnym zespołem moczowym lub subkliniczną białkomoczem.
• Objawy toczniowego zapalenia nerek zależą od jego odmiany morfologicznej.
• Szybko postępujące toczniowe zapalenie nerek rozwija się u 10-15% pacjentów.
  • Obraz kliniczny choroby wskazuje na klasyczne podostre złośliwe kłębuszkowe zapalenie nerek i charakteryzuje się gwałtownym narastaniem niewydolności nerek wywołanej aktywnością procesu nerkowego, a także zespołem nerczycowym, krwinkomoczem i nadciśnieniem tętniczym, głównie o ciężkim przebiegu.
  • Charakterystyczną cechą szybko postępującego toczniowego zapalenia nerek jest częsty (u ponad 30% pacjentów) rozwój zespołu DIC, klinicznie manifestującego się krwawieniem (zespół krwotoczny skóry, krwawienie z nosa, macicy, przewodu pokarmowego) i zakrzepicą, a charakteryzującego się takimi objawami laboratoryjnymi, jak pojawienie się lub nasilenie trombocytopenii, niedokrwistości, zmniejszona zawartość fibrynogenu we krwi i zwiększone stężenie produktów degradacji fibryny we krwi.
  • Często szybko postępujące zapalenie nerek toczniowe łączy się z uszkodzeniem serca i ośrodkowego układu nerwowego.
  • Morfologicznie odmiana ta najczęściej odpowiada rozlanemu rozrostowemu zapaleniu nerek w toczniu (klasa IV), często z półksiężycami.
  • Wyodrębnienie tej postaci choroby jest spowodowane ciężkim rokowaniem, podobieństwem obrazu klinicznego do innych szybko postępujących zapaleń nerek i koniecznością zastosowania jak najbardziej aktywnej terapii.
• Aktywne toczniowe zapalenie nerek z zespołem nerczycowym występuje u 30-40% chorych.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Toczniowe zapalenie nerek

Nerkowe zapalenie toczniowe jest jedną z najczęstszych przyczyn zespołu nerczycowego u młodych kobiet. Do cech charakterystycznych zespołu nerczycowego tocznia należą: rzadkość bardzo wysokiej białkomoczu (takiej, jaką obserwuje się na przykład w amyloidozie nerkowej), a co za tym idzie, mniejsze nasilenie hipoproteinemii i hipoalbuminemii, częste współwystępowanie z nadciśnieniem tętniczym i krwiomoczem, mniejsza skłonność do nawrotów niż w przewlekłym kłębuszkowym zapaleniu nerek. Większość pacjentów ma hipergammaglobulinemię, czasami wyraźną, i, w przeciwieństwie do pacjentów z innymi etiologiami zespołu nerczycowego, umiarkowanie podwyższone poziomy a2 globulin i cholesterolu. Badanie morfologiczne zwykle ujawnia rozlane lub ogniskowe proliferacyjne zapalenie nerek tocznia, rzadziej błoniaste (odpowiednio klasy III, IV i V).

• Aktywne zapalenie nerek toczniowe z wyraźnym zespołem moczowym, charakteryzującym się białkomoczem od 0,5 do 3 g/dobę, erytrocyturią,
  leukocyturią, obserwuje się u około 30% chorych.
  • Krwiomocz jest ważnym kryterium aktywności toczniowego zapalenia nerek. Większość pacjentów ma ciężką i uporczywą mikrohematurię, zwykle połączoną z białkomoczem, a w 2-5% przypadków obserwuje się makrohematurię. Izolowana krwiomocz (krwiomoczowe zapalenie nerek) jest rzadko obserwowana.
  • Leukocyturia może być konsekwencją zarówno samego procesu toczniowego w nerkach, jak i dodania wtórnego zakażenia dróg moczowych. Aby różnicować te procesy (decydować o terminowym rozpoczęciu terapii przeciwbakteryjnej), wskazane jest zbadanie wzoru leukocytarnego osadu moczu: w przypadku zaostrzenia zapalenia nerek toczniowego wykrywa się limfocyturię (limfocyty ponad 20%), a w przypadku wtórnego zakażenia w osadzie moczu dominują neutrofile (ponad 80%).
  • Nadciśnienie tętnicze obserwuje się u ponad 50% chorych na tę postać toczniowego zapalenia nerek.
  • W obrazie morfologicznym równie często reprezentowane są przez rozrostowe zapalenie nerek w toczniu i postacie mezangialne tej choroby (klasy II, III, IV).
  • Jeśli u chorych z szybko postępującym toczniowym zapaleniem nerek i aktywnym toczniowym zapaleniem nerek z zespołem nerczycowym w obrazie klinicznym dominują objawy uszkodzenia nerek, to u chorych z ciężkim zespołem moczowym na pierwszy plan wysuwają się zmiany pozanerkowe (skóra, stawy, błony surowicze, płuca).
• Nerkowe zapalenie toczniowe z zespołem minimalnego wydalania moczu charakteryzuje się białkomoczem mniejszym niż 0,5 g/dzień (subkliniczna białkomocz) bez leukocyturii i, co najważniejsze, bez erytrocyturii. Choroba przebiega przy prawidłowej czynności nerek i bez nadciśnienia tętniczego. Identyfikacja tego typu zapalenia nerek jest ważna dla wyboru terapii; intensywność leczenia jest determinowana przez zmiany w innych narządach. Zmiany morfologiczne odpowiadają klasie I lub II, chociaż czasami towarzyszą im elementy cewkowo-śródmiąższowe i włókniste.

Objawy kliniczne toczniowego zapalenia nerek, takie jak niewydolność nerek i nadciśnienie tętnicze, mają poważne znaczenie prognostyczne.

• Niewydolność nerek jest głównym objawem szybko postępującego zapalenia nerek toczniowego. Szybkość wzrostu stężenia kreatyniny we krwi ma duże znaczenie dla rozpoznania: podwojenie stężenia kreatyniny w okresie krótszym niż 3 miesiące stanowi kryterium szybkiego postępu. Niewielka część pacjentów z zapaleniem nerek toczniowym (5-10%) ma ostrą niewydolność nerek, która oprócz wysokiej aktywności zapalenia nerek może być spowodowana zespołem DIC, zakrzepową mikroangiopatią naczyń wewnątrznerkowych w zespole antyfosfolipidowym (patrz „Uszkodzenie nerek w zespole antyfosfolipidowym”), wtórnym zakażeniem i polekowym uszkodzeniem nerek w wyniku terapii przeciwbakteryjnej. W przeciwieństwie do zapalenia nerek Brighta, u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym rozwój niewydolności nerek nie oznacza braku aktywności choroby nawet w przypadku obecności klinicznych objawów mocznicy, dlatego niektórzy pacjenci muszą kontynuować leczenie immunosupresyjne nawet po rozpoczęciu hemodializy.
• Nadciśnienie tętnicze występuje u średnio 60-70% pacjentów z zapaleniem nerek toczniowym. Częstość występowania nadciśnienia tętniczego i hemodynamika są ściśle związane ze stopniem aktywności zapalenia nerek (tak więc nadciśnienie tętnicze obserwuje się u 93% pacjentów z szybko postępującym zapaleniem nerek i u 39% z nieaktywnym zapaleniem nerek). Niszczący wpływ nadciśnienia tętniczego na nerki, serce, mózg i naczynia krwionośne w toczniu rumieniowatym układowym jest nasilany przez autoimmunologiczne uszkodzenie tych samych narządów docelowych. Nadciśnienie tętnicze pogarsza ogólne i przeżycie nerek, zwiększa ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych i rozwoju przewlekłej niewydolności nerek. Normalizacja ciśnienia tętniczego po osiągnięciu remisji zapalenia nerek toczniowego potwierdza również związek między nadciśnieniem tętniczym w zapaleniu nerek toczniowym a ciężkością aktywności procesu. Stwardnienie nerek wpływa na ciśnienie tętnicze tylko w przypadkach, gdy osiąga ono znaczną ciężkość. W umiarkowanej aktywności tocznia nerkowego i tocznia rumieniowatego układowego w ogóle, zespół antyfosfolipidowy odgrywa szczególną rolę jako przyczyna nadciśnienia tętniczego. Ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego „steroidowego” u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym wynosi 8-10%, a w przypadku uszkodzenia nerek - do 20%. Dla rozwoju nadciśnienia tętniczego „steroidowego” ważna jest nie tylko dawka, ale także czas trwania leczenia glikokortykosteroidami.

Klasyfikacja tocznia rumieniowatego i zapalenia nerek toczniowego

W zależności od charakteru początku, szybkości postępu tocznia rumieniowatego układowego i zapalenia nerek toczniowego oraz polisyndromowego charakteru procesu, rozróżnia się przebieg ostry, podostry i przewlekły tocznia rumieniowatego układowego (klasyfikacja według V.A. Nasonova, 1972).

• W ostrych przypadkach choroba zaczyna się nagle wysoką gorączką, zapaleniem wielostawowym, zapaleniem błon surowiczych, wysypką skórną. Już na początku choroby lub w kolejnych miesiącach zauważa się oznaki uszkodzenia ważnych organów, głównie nerek i ośrodkowego układu nerwowego.
• W najczęstszym, podostrym przebiegu, choroba rozwija się wolniej, falami. Zapalenie trzewne nie pojawia się równocześnie z uszkodzeniem skóry, stawów, błon surowiczych. Charakterystyczny dla tocznia rumieniowatego układowego charakter polisyndromiczny rozwija się w ciągu 2-3 lat.
• Przewlekły przebieg choroby objawia się przez długi okres nawrotami różnych zespołów: stawowego, Raynauda, Werlhofa; późno rozwijają się zmiany trzewne.

Zapalenie nerek toczniowe jest najpoważniejszym uszkodzeniem narządów w toczniu rumieniowatym układowym, występującym u 60% dorosłych pacjentów i 80% dzieci, jednak zapalenie nerek toczniowe jest wczesnym objawem tocznia, wraz z bólem stawów, zmianami skórnymi i błonami surowiczymi, tylko u 25% pacjentów, a wśród pacjentów z początkiem choroby powyżej 50 roku życia - mniej niż 5%. Częstość występowania zapalenia nerek toczniowego zależy od charakteru przebiegu i aktywności choroby: najczęściej nerki są dotknięte w przypadkach ostrych i podostrych, znacznie rzadziej w przypadkach przewlekłych. Zapalenie nerek toczniowe z reguły rozwija się w pierwszych latach po wystąpieniu tocznia rumieniowatego układowego, z wysoką aktywnością immunologiczną, podczas jednego z zaostrzeń choroby. W rzadkich przypadkach ta zmiana nerkowa jest pierwszym objawem zapalenia nerek tocznia, poprzedzającym jego objawy pozanerkowe (maska „nerczycowa” tocznia rumieniowatego układowego, zwykle z towarzyszącym zespołem nerczycowym, który może nawracać u niektórych pacjentów przez kilka lat przed rozwojem objawów układowych lub oznak aktywności immunologicznej choroby). Najbardziej ostre i aktywne postacie zapalenia nerek rozwijają się głównie u młodych pacjentów; u osób starszych częściej wykrywa się spokojniejszy przebieg zarówno zapalenia nerek tocznia, jak i tocznia rumieniowatego układowego. Wraz ze wzrostem czasu trwania choroby wzrasta częstość występowania zapalenia nerek tocznia.

Objawy zapalenia nerek toczniowego są niezwykle różnorodne: od uporczywej minimalnej białkomoczu, która nie wpływa na samopoczucie pacjentów i praktycznie nie ma wpływu na rokowanie choroby, po ciężkie podostre (szybko postępujące) zapalenie nerek z obrzękiem, obrzękiem, nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością nerek. U 75% pacjentów uszkodzenie nerek rozwija się na tle pełnoobjawowego obrazu klinicznego choroby lub przy obecności 1 lub 2 objawów (najczęściej artralgii, rumienia lub zapalenia błon surowiczych). W takich przypadkach niekiedy dodanie objawów uszkodzenia nerek pozwala na postawienie prawidłowej diagnozy, pomimo braku jakichkolwiek objawów charakterystycznych wyłącznie dla nefropatii toczniowej.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Klasyfikacja morfologiczna tocznia rumieniowatego i zapalenia nerek toczniowego

Zgodnie z klasyfikacją morfologiczną autorów krajowych wyróżnia się następujące postacie toczniowego zapalenia nerek.

• Ogniskowe toczniowe rozrostowe zapalenie nerek.
• Rozlane proliferacyjne zapalenie nerek w przebiegu tocznia.
• Błoniasty.
• Mezangioproliferacyjny.
• Włośniczki mezangialne.
• Włóknoplastyczny.

Morfologiczna klasyfikacja zapalenia nerek wywołanego toczniem, zaproponowana przez WHO w 1982 r. i zatwierdzona w 2004 r. przez Międzynarodowe Towarzystwo Nefrologiczne, które wprowadziło do niej uzupełnienia i wyjaśnienia, obejmuje 6 klas zmian.

• Klasa I - minimalne mezangialne toczniowe zapalenie nerek: w mikroskopii świetlnej kłębuszki nerkowe wyglądają prawidłowo, natomiast w mikroskopii immunofluorescencyjnej wykrywane są złogi odpornościowe w mezangium.
• Klasa II - mezangioproliferacyjne zapalenie nerek w przebiegu tocznia: mikroskopia świetlna ujawnia różny stopień hiperkomórkowości mezangialnej lub poszerzenie macierzy mezangialnej.
• Klasa III - ogniskowe zapalenie nerek w przebiegu tocznia: mikroskopia świetlna ujawnia aktywne lub nieaktywne segmentowe (zajęte jest mniej niż 50% wiązek naczyniowych) lub globalne (zajęte jest więcej niż 50% wiązek naczyniowych) kłębuszkowe zapalenie nerek wewnątrzwłośniczkowe lub pozawłośniczkowe, obejmujące również mezangium, w mniej niż 50% kłębuszków.
• Klasa IV - rozlane zapalenie nerek toczniowe: mikroskopia świetlna ujawnia segmentowe lub globalne kłębuszkowe zapalenie nerek wewnątrzwłośniczkowe lub pozawłośniczkowe w ponad 50% kłębuszków nerkowych, w tym zmiany martwicze, a także zaangażowanie mezangialne. W tej postaci zwykle występują złogi podśródbłonkowe.
• Klasa V - toczniowe zapalenie nerek błoniaste, charakteryzuje się obecnością podnabłonkowych złogów immunologicznych wykrywanych za pomocą immunofluorescencji lub mikroskopii elektronowej i znacznym pogrubieniem ściany naczyń włosowatych kłębuszków nerkowych.
• Klasa VI – toczniowe zapalenie nerek stwardniające, w którym ponad 90% kłębuszków nerkowych ulega całkowitemu stwardnieniu.

Porównując dwie ostatnie klasyfikacje, można zauważyć ich podobieństwo: klasa II według klasyfikacji WHO jest zbliżona do mezangioproliferacyjnego kłębuszkowego zapalenia nerek według klasyfikacji V.V. Serowa, klasa V według klasyfikacji WHO w pełni odpowiada błoniastemu zapaleniu nerek w klasyfikacji krajowej, klasa VI - włóknistemu, jednak klasy III i IV według klasyfikacji WHO są szerszymi pojęciami niż ogniskowe i rozlane toczniowe zapalenie nerek według klasyfikacji V.V. Serowa, ponieważ obejmują one, oprócz ogniskowego i rozlanego toczniowego zapalenia nerek, szereg przypadków mezangioproliferacyjnego i mezangiokapilarnego kłębuszkowego zapalenia nerek według klasyfikacji krajowej. Typ morfologiczny choroby jest podstawą doboru optymalnej terapii toczniowego zapalenia nerek.