Szpiczak mnogi

Szpiczak mnogi (mielomatoza, szpiczak plazmocytowy) to nowotwór komórek plazmatycznych, który wytwarza monoklonalną immunoglobulinę, atakującą i niszczącą okoliczne kości.

Najczęstszymi objawami choroby są bóle kości, niewydolność nerek, hiperkalcemia, anemia i nawracające infekcje. Diagnoza wymaga obecności białka M (często obecnego w moczu i nieobecnego w surowicy), destrukcyjnych zmian w kościach, określenia lekkich łańcuchów w moczu i zwiększonej liczby komórek plazmatycznych w szpiku kostnym. Zazwyczaj wymagana jest biopsja szpiku kostnego. Konkretna terapia obejmuje standardową chemioterapię (zwykle z środkami alkilującymi, glikokortykoidami, antracyklinami, talidomidem) i melfalan w dużych dawkach z autologicznym przeszczepem komórek macierzystych krwi obwodowej.

Częstość występowania szpiczaka mnogiego wynosi 2 do 4 na 100 000 populacji. Stosunek mężczyzn do kobiet wynosi 6:1, a większość pacjentów ma ponad 40 lat. Częstość występowania u osób czarnoskórych jest dwukrotnie wyższa niż u osób białych. Etiologia jest nieznana, chociaż rolę odgrywają czynniki chromosomalne i genetyczne, promieniowanie i związki chemiczne.

[ 1 ], [ 2 ]

Patofizjologia szpiczaka mnogiego

Guzy komórek plazmatycznych (plazmacytoma) wytwarzają IgG u około 55% pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a IgA u około 20% pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Białkomocz Bence'a-Jonesa, czyli obecność wolnych monoklonalnych łańcuchów lekkich K lub X w moczu, występuje u 40% tych pacjentów. U 15-20% pacjentów komórki plazmatyczne wydzielają tylko białko Bence'a-Jonesa. U tych pacjentów częstość występowania destrukcji kości, hiperkalcemii, niewydolności nerek i amyloidozy jest wyższa niż u innych pacjentów ze szpiczakiem. Szpiczak IgD występuje u około 1% pacjentów.

Rozlana osteoporoza lub miejscowe zniszczenie tkanki kostnej rozwija się najczęściej w kościach miednicy, kręgosłupie, żebrach i czaszce. Zmiany są spowodowane zastąpieniem tkanki kostnej przez rozprzestrzeniającą się plazmocytomę lub aktywacją osteoklastów przez cytokiny wydzielane przez złośliwe komórki plazmatyczne. Zmiany osteolityczne są zwykle liczne, ale czasami występują pojedyncze guzy śródkostne. Pozakostne plazmocytomy są rzadkie, ale można je znaleźć w każdej tkance, szczególnie w górnych drogach oddechowych.

Zwykle występuje hiperkalcemia i anemia. Częsta jest niewydolność nerek (nerka szpiczakowa), która jest spowodowana wypełnieniem kanalików nerkowych masami białkowymi, zanikiem komórek nabłonkowych kanalików i rozwojem włóknienia śródmiąższowego.

Zwiększona podatność na infekcje bakteryjne jest spowodowana zmniejszoną produkcją normalnej immunoglobuliny i innymi czynnikami. Wtórna amyloidoza występuje u 10% pacjentów ze szpiczakiem, najczęściej u pacjentów z białkomoczem Bence'a-Jonesa.

Objawy szpiczaka mnogiego

Przewlekły ból kości (szczególnie kręgosłupa i klatki piersiowej), niewydolność nerek i nawracające infekcje bakteryjne to najczęstsze objawy szpiczaka mnogiego. Częste są złamania patologiczne. Zniszczenie kręgów może skutkować uciskiem rdzenia kręgowego i paraplegią. Dominującym objawem jest często anemia, która może być jedynym powodem badania pacjenta; niektórzy pacjenci mają objawy zespołu hiperlepkości (patrz poniżej). Częste są neuropatia obwodowa, zespół cieśni nadgarstka, nieprawidłowe krwawienie i objawy hiperkalcemii (np. poliuria, polidypsja). Limfadenopatia i hepatosplenomegalia są rzadkie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

Diagnostyka szpiczaka mnogiego

Szpiczaka mnogiego podejrzewa się u pacjentów powyżej 40. roku życia z niewyjaśnionym bólem kości (szczególnie w nocy lub podczas odpoczynku), innymi typowymi objawami lub nieprawidłowościami laboratoryjnymi, takimi jak podwyższone stężenie białka we krwi i moczu, hiperkalcemia, niewydolność nerek lub niedokrwistość. Ocena obejmuje rutynową morfologię krwi, elektroforezę białek, badanie radiologiczne i badanie szpiku kostnego.

Warianty objawów szpiczaka mnogiego

Formularz	Charakterystyczny
Plazmocytoma pozaszpikowa	Guzy plazmocytowe występują poza szpikiem kostnym.
Samotny plazmocytoma kostny	Pojedyncza zmiana kostna plazmocytoma, która zwykle produkuje białko M
Szpiczak kostno-sklerozytny (zespół POEMS)	Polineuropatia (przewlekła zapalna polineuropatia), organomegalia (hepatomegalia, splenomegalia, limfadenopatia), endokrynopatia (np. ginekomastia, zanik jąder), białko M, zmiany skórne (np. hiperpigmentacja, wzmożony wzrost włosów)
Szpiczak niesekrecyjny	Brak białka M w surowicy i moczu, obecność białka M w komórkach plazmatycznych

Standardowe badania krwi obejmują pełną morfologię krwi, OB i chemię krwi. Niedokrwistość występuje u 80% pacjentów, zwykle normocytarno-normochromowa z tworzeniem się wielu aglutynatów, zwykle obejmujących od 3 do 12 czerwonych krwinek.

Liczba białych krwinek i płytek krwi jest zazwyczaj prawidłowa. Poziomy BUN, kreatyniny w surowicy i kwasu moczowego są często podwyższone, a OB może przekraczać 100 mm/h. Luka anionowa jest czasami niska. Hiperkalcemia występuje w momencie diagnozy u 10% pacjentów.

Wykonuje się elektroforezę białek surowicy, a jeśli nie uzyska się ostatecznego wyniku, wykonuje się 24-godzinną elektroforezę białek koncentratu moczu. Elektroforeza białek surowicy wykrywa białko M u 80-90% pacjentów. Pozostałe 10-20% pacjentów zwykle wykrywa wolne monoklonalne łańcuchy lekkie (białko Bence'a-Jonesa) lub IgD. U tych pacjentów elektroforeza białek moczu prawie zawsze wykrywa białko M. Elektroforeza immunofiksacyjna identyfikuje klasę immunoglobulin białka M i często wykrywa białko łańcucha lekkiego, jeśli immunoelektroforeza białek surowicy była fałszywie ujemna. Elektroforeza immunofiksacyjna jest zalecana, jeśli elektroforeza białek surowicy była ujemna i istnieje silne podejrzenie szpiczaka.

Badanie radiograficzne obejmuje ogólne obrazy kości szkieletowych. W 80% przypadków występuje rozlana osteoporoza lub zmiany lityczne zaokrąglonych kości. Skanowanie kości radionuklidami zwykle nie jest informacyjne. MRI może zapewnić bardziej szczegółowy obraz i jest zalecane, jeśli występuje ból i objawy neurologiczne oraz brak danych na konwencjonalnej radiografii.

Wykonuje się również aspirację i biopsję szpiku kostnego, które ujawniają rozproszone rozmieszczenie lub gromadzenie się komórek plazmatycznych, co wskazuje na obecność guza szpiku kostnego. Uszkodzenie szpiku kostnego jest zwykle nierównomierne i częściej stwierdza się zwiększoną liczbę komórek plazmatycznych o różnym stopniu dojrzałości. Czasami liczba komórek plazmatycznych jest prawidłowa. Morfologia komórek plazmatycznych nie zależy od klasy syntetyzowanej immunoglobuliny.

U pacjenta ze stężeniem białka M w surowicy istnieje powód do podejrzenia szpiczaka, jeśli poziom białkomoczu Bence'a-Jonesa jest większy niż 300 mg/24 h, występują zmiany osteolityczne (bez dowodów na przerzuty nowotworowe lub chorobę ziarniniakową) i występuje podwyższona liczba komórek plazmatycznych w szpiku kostnym.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Leczenie szpiczaka mnogiego

Pacjenci wymagają rozległej opieki wspomagającej. Opieka wspomagająca ambulatoryjna pomaga utrzymać gęstość kości. Środki przeciwbólowe i paliatywne dawki radioterapii (18-24 Gy) mogą złagodzić ból kości. Jednak radioterapia może kolidować z chemioterapią. Wszyscy pacjenci powinni również otrzymywać bisfosfoniany, które zmniejszają ryzyko powikłań kostnych, łagodzą ból kości i działają przeciwnowotworowo.

Odpowiednie nawodnienie zapobiega uszkodzeniu nerek. Nawet pacjenci z długotrwałą, masywną proteinurią Bence’a-Jonesa (10–30 g/dzień) mogą zachować funkcję nerek, jeśli utrzymują diurezę na poziomie ponad 2000 ml/dzień. U pacjentów z proteinurią Bence’a-Jonesa odwodnienie towarzyszące podaniu dożylnego środka kontrastowego o wysokiej osmolarności może spowodować ostrą niewydolność nerek.

Hiperkalcemię leczy się odpowiednim nawodnieniem i bisfosfonianami, czasami prednizolonem 60-80 mg doustnie dziennie. Chociaż większość pacjentów nie wymaga allopurynolu, 300 mg dziennie jest wskazane w przypadku niewydolności nerek lub objawów hiperurykemii.

Wskazane jest profilaktyczne szczepienie przeciwko zakażeniom pneumokokowym i grypie. Antybiotyki są przepisywane w przypadku udokumentowanych zakażeń bakteryjnych, a rutynowe profilaktyczne stosowanie antybiotyków nie jest zalecane. Profilaktyczna dożylna immunoglobulina może zmniejszyć ryzyko powikłań infekcyjnych i jest zwykle przepisywana pacjentom z częstymi nawracającymi infekcjami.

Rekombinowana erytropoetyna (40 000 U podskórnie 3 razy w tygodniu) jest stosowana u pacjentów z niedokrwistością, której nie można skorygować chemioterapią. Jeśli niedokrwistość prowadzi do zaburzeń sercowo-naczyniowych, stosuje się transfuzje krwinek czerwonych. Jeśli rozwinie się zespół hiperlepkości, wykonuje się plazmaferezę. Chemioterapia jest wskazana w celu zmniejszenia stężenia białka M w surowicy lub moczu. Neutropenia postcytostatyczna może przyczynić się do rozwoju powikłań infekcyjnych.

Standardowa chemioterapia zazwyczaj składa się z kursów doustnego melfalanu [0,15 mg/(kg x dzień) doustnie] i prednizolonu (20 mg 3 razy dziennie) co 6 tygodni, z oceną odpowiedzi po 3-6 miesiącach. Polichemioterapię można przeprowadzić przy użyciu różnych schematów z dożylnym podawaniem leków. Schematy te nie poprawiają długoterminowego przeżycia w porównaniu z połączeniem melfalanu i prednizolonu, ale mogą zapewnić szybszą odpowiedź u pacjentów z dysfunkcją nerek. Autologiczny przeszczep komórek macierzystych krwi jest wskazany u pacjentów poniżej 70. roku życia z odpowiednią funkcją serca, wątroby, płuc i nerek ze stabilną chorobą lub dobrą odpowiedzią po kilku kursach standardowej chemioterapii. Pacjenci ci otrzymują początkową chemioterapię z winkrystyną, doksorubicyną i deksametazonem lub deksametazonem z talidomidem. Gdy konieczne jest podanie mieloidalnego czynnika wzrostu, nie przepisuje się leków hamujących funkcję szpiku kostnego, środków alkilujących ani nitrozomoczników. Przeszczep allogeniczny z niemieloablacyjnymi schematami kondycjonowania (np. cyklofosfamid w małych dawkach i fludarabina lub radioterapia) może poprawić przeżycie wolne od choroby do 5-10 lat u niektórych pacjentów ze względu na zmniejszoną toksyczność i obecność immunoalogenicznego efektu przeciwszpiczakowego. Ta metoda jest wskazana dla pacjentów poniżej 55 roku życia z dobrą rezerwą fizjologiczną. W nawrotowym lub opornym szpiczaku stosuje się nowe leki (talidomid, leki immunomodulujące, inhibitory proteasomu); skuteczność tych leków jako terapii pierwszego rzutu jest badana.

Terapia podtrzymująca obejmuje leki niechemioterapeutyczne, w tym interferon, które zapewniają długotrwałe efekty, ale mają pewne skutki uboczne. Badane jest stosowanie glikokortykoidów jako terapii podtrzymującej.

Rokowanie w szpiczaku mnogim

Szpiczak mnogi to postępująca choroba, której mediana przeżycia wynosi około 3-4 lat przy standardowej chemioterapii i około 4-5 lat przy chemioterapii wysokodawkowej i przeszczepie komórek macierzystych. Leczenie poprawia jakość życia i oczekiwaną długość życia u 60% pacjentów. Niekorzystne objawy prognostyczne w momencie rozpoznania obejmują wysokie stężenie białka M w surowicy lub moczu, podwyższone stężenie beta ₂ -mikroglobuliny w surowicy (> 6 μg/ml), rozlane zmiany kostne, hiperkalcemię, anemię i niewydolność nerek.