Niedoczynność przysadki - przegląd informacji

Panhypopituitarism odnosi się do zespołu niedoboru endokrynologicznego, który powoduje częściową lub całkowitą utratę funkcji przedniego płata przysadki mózgowej. Pacjenci mają bardzo zróżnicowany obraz kliniczny, którego występowanie jest spowodowane niedoborem określonych hormonów tropowych (hypopituitarism). Diagnoza obejmuje specyficzne badania laboratoryjne mierzące podstawowe poziomy hormonów przysadki mózgowej i ich poziomy po różnych testach prowokacyjnych. Leczenie zależy od przyczyny patologii, ale zwykle polega na chirurgicznym usunięciu guza i podaniu terapii zastępczej.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Przyczyny zmniejszonej funkcji przysadki mózgowej

Przyczyny bezpośrednio związane z przysadką mózgową (pierwotna niedoczynność przysadki)

• Guzy:
  • Gruczolaki przysadki mózgowej.
  • Kraniofaryngiomy
• Zawał lub martwica niedokrwienna tkanki przysadki:
• Zawał krwotoczny (udar lub pęknięcie przysadki mózgowej) - poporodowy (zespół Sheehana) lub rozwijający się wraz z cukrzycą lub niedokrwistością sierpowatokrwinkową.
• Zakrzepica naczyniowa lub tętniak, zwłaszcza tętnicy szyjnej wewnętrznej
• Procesy zakaźne i zapalne: Zapalenie opon mózgowych (o etiologii gruźliczej, wywołane przez inne bakterie, o etiologii grzybiczej lub malarycznej). Ropnie przysadki mózgowej. Sarkoidoza
• Procesy naciekowe: hemochromatoza.
• Ziarniniak komórek Langerhansa (histocytoza - choroba Handa-Schulera-Christiana)
• Idiopatyczny, izolowany lub mnogi niedobór hormonów przysadki
• Jatrogenny:
• Radioterapia.
• Usunięcie chirurgiczne
• Autoimmunologiczna dysfunkcja przysadki mózgowej (limfocytarne zapalenie przysadki)

Przyczyny bezpośrednio związane z patologią podwzgórza (wtórna niedoczynność przysadki)

• Guzy podwzgórza:
  • Guzy epidendymowe.
  • Oponiaki.
  • Przerzuty nowotworowe.
  • Szyszynka (guz szyszynki)
• Procesy zapalne, takie jak sarkoidoza
• Izolowany lub wielokrotny niedobór neurohormonów podwzgórzowych
• Operacja szypuły przysadki
• Uraz (czasami związany ze złamaniami podstawy czaszki)

Inne przyczyny panhipopituitaryzmu

[ 4 ]

Objawy panhipopituitaryzmu

Wszystkie objawy kliniczne są bezpośrednio związane z bezpośrednią przyczyną tej patologii i są związane z rozwijającym się niedoborem lub całkowitym brakiem odpowiednich hormonów przysadki. Objawy zwykle ujawniają się stopniowo i nie mogą być zauważone przez pacjenta; czasami choroba charakteryzuje się ostrymi i jaskrawymi objawami.

Z reguły najpierw spada ilość gonadotropin, potem GH, a na końcu TSH i ACTH. Zdarzają się jednak przypadki, gdy najpierw spada poziom TSH i ACTH. Niedobór ADH jest dość rzadko wynikiem pierwotnej patologii przysadki i jest najbardziej typowy dla uszkodzenia szypuły przysadki i podwzgórza. W stanach całkowitego niedoboru hormonów przysadkowych (panhypopituitaryzm) zmniejsza się funkcja wszystkich docelowych gruczołów dokrewnych.

Niedobór hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) przysadki mózgowej u dzieci prowadzi do opóźnionego rozwoju seksualnego. U kobiet przed menopauzą rozwija się brak miesiączki, zmniejsza się libido, zanikają drugorzędne cechy płciowe i obserwuje się niepłodność. U mężczyzn występują zaburzenia erekcji, zanik jąder, zmniejszone libido, zanikają drugorzędne cechy płciowe, a spermatogeneza maleje z następową niepłodnością.

Niedobór GH może przyczyniać się do zmęczenia, ale zwykle jest bezobjawowy i klinicznie niewykrywalny u dorosłych. Hipoteza, że niedobór GH przyspiesza miażdżycę, nie została udowodniona. Niedobór TSH powoduje niedoczynność tarczycy z objawami takimi jak obrzęk twarzy, chrypka, bradykardia i zwiększona wrażliwość na zimno. Niedobór ACTH powoduje zmniejszoną funkcję kory nadnerczy i odpowiadające jej objawy (zmęczenie, impotencja, zmniejszona tolerancja stresu i odporność na infekcje). Hiperpigmentacja, charakterystyczna dla pierwotnej niewydolności nadnerczy, nie jest wykrywana w niedoborze ACTH.

Uszkodzenie podwzgórza, które skutkuje niedoczynnością przysadki mózgowej, może również skutkować zaburzeniem czynności ośrodka kontrolującego apetyt, wywołując zespół objawów podobny do jadłowstrętu psychicznego.

Zespół Sheehana, który rozwija się u kobiet w okresie poporodowym, jest konsekwencją martwicy przysadki mózgowej spowodowanej hipowolemią i wstrząsem, które nagle rozwinęły się podczas porodu. Po porodzie kobiety nie wydzielają mleka, a pacjentki mogą skarżyć się na zwiększone zmęczenie i wypadanie włosów w okolicy łonowej i pach.

Udar przysadki mózgowej to cały zespół objawów, który rozwija się albo w wyniku krwotocznego zawału gruczołu, albo na tle niezmienionej tkanki przysadki mózgowej, albo częściej, ucisku tkanki przysadki mózgowej przez guz. Ostre objawy obejmują silny ból głowy, sztywność karku, gorączkę, ubytki pola widzenia i paraliż mięśni okoruchowych. Obrzęk, który się rozwija, może uciskać podwzgórze, co może skutkować sennym upośledzeniem świadomości lub śpiączką. Różne stopnie dysfunkcji przysadki mózgowej mogą rozwinąć się nagle, a pacjent może rozwinąć stan zapaści z powodu niedoboru ACTH i kortyzolu. W płynie mózgowo-rdzeniowym często występuje krew, a MRI ujawnia oznaki krwotoku.

Diagnostyka panhipopituitaryzmu

Objawy kliniczne są często niespecyficzne i zanim zaleci się pacjentowi dożywotnią terapię zastępczą, konieczne jest potwierdzenie rozpoznania.

Dysfunkcję przysadki mózgowej można rozpoznać po obecności objawów klinicznych anoreksji neurogennej, przewlekłej choroby wątroby, dystrofii mięśniowej, autoimmunologicznego zespołu niedoczynności wielogruczołowej i patologii innych narządów endokrynnych. Obraz kliniczny może być szczególnie mylący, gdy jednocześnie dochodzi do zmniejszenia funkcji więcej niż jednego narządu endokrynnego. Należy wykazać obecność patologii strukturalnej przysadki mózgowej i niedoboru neurohormonalnego.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Próbki wymagane do wizualizacji

Wszyscy pacjenci powinni mieć pozytywne wyniki w badaniu TK o wysokiej rozdzielczości lub MRI ze specjalnymi środkami kontrastowymi (aby wykluczyć nieprawidłowości strukturalne, takie jak gruczolaki przysadki). Tomografia emisyjna pozytonów (PET), która była stosowana w kilku wyspecjalizowanych ośrodkach, jest rzadko wykonywana w rutynowej praktyce klinicznej. Gdy nowoczesne badanie neuroradiologiczne nie jest możliwe, prosta boczna kraniografia wiązki stożkowej siodła tureckiego może wykryć makrogruczolaka przysadki o średnicy większej niż 10 mm. Angiografia mózgowa jest wskazana tylko wtedy, gdy inne testy diagnostyczne wskazują na nieprawidłowości naczyniowe przysiodłowe lub tętniaki.

Diagnostyka różnicowa uogólnionej niedoczynności przysadki mózgowej z innymi chorobami

Patologia	Kryteria diagnostyki różnicowej
Anoreksja neurogenna	Przewaga u kobiet: wyniszczenie, nieprawidłowy apetyt na pokarmy i nieodpowiednia ocena własnego ciała, zachowanie drugorzędnych cech płciowych, z wyjątkiem braku miesiączki, podwyższone podstawowe poziomy GH i kortyzolu
Alkoholowa choroba wątroby lub hemochromatoza	Potwierdzona choroba wątroby, odpowiadające parametry laboratoryjne
Miotonia dystroficzna	Postępujące osłabienie, przedwczesne łysienie, zaćma, zewnętrzne objawy przyspieszonego wzrostu, odpowiadające im parametry laboratoryjne
Zespół autoimmunologiczny poliendokrynny	Prawidłowy poziom hormonów przysadkowych

[ 8 ], [ 9 ]

Diagnostyka laboratoryjna

Arsenał diagnostyczny powinien przede wszystkim obejmować testy na niedobór THG i ACTH, ponieważ oba te niedobory neurohormonalne wymagają długoterminowej, dożywotniej terapii. Testy na inne hormony są opisane poniżej.

Należy oznaczyć poziom wolnego T4 i TSH. W przypadku uogólnionej niedoczynności przysadki poziom obu hormonów jest zwykle niski. Mogą występować przypadki, w których poziom TG jest prawidłowy, a poziom T4 jest niski. Natomiast wysoki poziom TG przy niskim poziomie wolnego T4 wskazuje na pierwotną patologię tarczycy.

Dożylne podanie bolusa syntetycznego hormonu tyreoliberyny (TRH) w dawce od 200 do 500 mcg w ciągu 15 do 30 sekund może pomóc zidentyfikować pacjentów z patologią podwzgórza powodującą dysfunkcję przysadki, chociaż test ten nie jest zbyt często stosowany w praktyce klinicznej. Poziomy TSH w osoczu są zwykle określane po 0, 20 i 60 minutach od wstrzyknięcia. Jeśli funkcja przysadki jest prawidłowa, poziom TSH w osoczu powinien wzrosnąć do ponad 5 IU/l ze szczytowym stężeniem po 30 minutach od wstrzyknięcia. Opóźniony wzrost TSH w osoczu może wystąpić u pacjentów z patologią podwzgórza. Jednak niektórzy pacjenci z pierwotną chorobą przysadki mają również opóźniony wzrost poziomów TSH.

Same poziomy kortyzolu w surowicy nie są wiarygodnym wskaźnikiem dysfunkcji osi przysadkowo-nadnerczowej. Dlatego należy rozważyć jeden z kilku testów prowokacyjnych. Jednym z testów stosowanych do oceny rezerwy ACTH (i jest również dobrym wskaźnikiem rezerwy GH i prolaktyny) jest test tolerancji insuliny. Krótko działająca insulina w dawce 0,1 U/kg masy ciała jest wstrzykiwana dożylnie przez 15-30 sekund, a następnie bada się krew żylną pod kątem poziomu GH, kortyzolu i podstawowego poziomu glukozy (przed podaniem insuliny) oraz po 20, 30, 45, 60 i 90 minutach od wstrzyknięcia. Jeśli poziom glukozy we krwi żylnej spadnie poniżej 40 mg/ml (mniej niż 2,22 mmol/l) lub pojawią się objawy hipoglikemii, poziom kortyzolu powinien wzrosnąć do poziomu około > 7 μg/ml lub do > 20 μg/ml.

(UWAGA: Badanie to jest ryzykowne u pacjentów z potwierdzoną niedoczynnością przysadki mózgowej lub cukrzycą oraz u osób w podeszłym wieku i jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką chorobą wieńcową lub padaczką. Badanie musi być wykonywane pod nadzorem lekarza.)

Zazwyczaj test powoduje jedynie przejściową duszność, tachykardię i niepokój. Jeśli pacjenci skarżą się na kołatanie serca, omdlenia lub mają atak, test należy natychmiast przerwać, szybko podając dożylnie 50 ml 50% roztworu glukozy. Same wyniki testu tolerancji insuliny nie różnicują pierwotnej (choroba Addisona) i wtórnej (niedoczynność przysadki) niewydolności nadnerczy. Testy diagnostyczne, które umożliwiają taką diagnostykę różnicową i ocenę funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, opisano poniżej, po opisie choroby Addisona. Alternatywą dla testu prowokacyjnego opisanego powyżej jest test hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRF). CRF podaje się dożylnie strumieniem strumieniowym w dawce 1 mcg/kg. Poziomy ACTH i kortyzolu w osoczu mierzy się 15 minut przed wstrzyknięciem oraz 15, 30, 60, 90 i 120 minut po wstrzyknięciu. Do skutków ubocznych zalicza się przejściowe zaczerwienienie twarzy, metaliczny posmak w ustach i przejściowe niedociśnienie.

Poziom prolaktyny jest zwykle mierzony i często jest podwyższony 5 razy powyżej normy w obecności dużego guza przysadki, nawet w przypadkach, gdy komórki guza nie produkują prolaktyny. Guz mechanicznie ściska szypułę przysadki, uniemożliwiając uwalnianie dopaminy, która hamuje produkcję i uwalnianie prolaktyny przez przysadkę. Pacjenci z taką hiperprolaktynemią często mają wtórny hipogonadyzm.

Pomiar bazowych poziomów LH i FSH jest optymalnym sposobem oceny niedoczynności przysadki u kobiet po menopauzie niestosujących egzogennych estrogenów, u których stężenia krążącej gonadotropiny są zazwyczaj wysokie (>30 mIU/ml). Chociaż poziomy gonadotropiny mają tendencję do bycia niskimi u innych pacjentów z panhipopituitaryzmem, ich poziomy nadal mieszczą się w zakresie normy. Poziomy obu hormonów powinny wzrastać w odpowiedzi na 100 mcg dożylnego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), przy czym LH osiąga szczyt około 30 minut, a FSH osiąga szczyt 40 minut po podaniu GnRH. Jednak w przypadku dysfunkcji podwzgórzowo-przysadkowej odpowiedź na podanie GnRH może być prawidłowa lub zmniejszona lub nie występować żadna odpowiedź. Średnie wartości zwiększonych poziomów LH i FSH w odpowiedzi na stymulację GnRH są bardzo zróżnicowane. Dlatego przeprowadzenie testu stymulacji egzogennej z GnRH nie pozwala na dokładne różnicowanie pierwotnych schorzeń podwzgórza od pierwotnej patologii przysadki.

Badania przesiewowe w kierunku niedoboru GH nie są zalecane u osób dorosłych, chyba że terapia GH jest zamierzona (np. u pacjentów z niedoczynnością przysadki, którzy są leczeni terapią całkowitego zastępowania niewyjaśnionej utraty siły mięśni i jakości życia). Niedobór GH podejrzewa się, gdy dwa lub więcej hormonów przysadki jest niedoborowych. Ponieważ poziomy krążącego GH różnią się znacznie w zależności od pory dnia i innych czynników, co utrudnia ich interpretację, w praktyce laboratoryjnej stosuje się insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1), który odzwierciedla krążący GH. Niskie poziomy IGF-1 sugerują niedobór GH, ale prawidłowe poziomy nie wykluczają go. W takim przypadku może być konieczne wykonanie prowokacyjnego testu uwalniania GH.

Najbardziej skuteczną metodą oceny funkcji przysadki jest ocena odpowiedzi laboratoryjnej na wprowadzenie kilku hormonów na raz. Hormon uwalniający hormon wzrostu (1 μg/kg), hormon uwalniający kortykotropinę (1 μg/kg), hormon uwalniający tyreotropinę (TRH) (200 μg/kg) i hormon uwalniający gonadotropinę (GnRH) (100 μg/kg) są podawane razem dożylnie strumieniem strumieniowym przez 15-30 s. Następnie w pewnych równych odstępach czasu mierzone są poziomy glukozy we krwi żylnej, kortyzolu, GH, THG, prolaktyny, LH, FSH i ACTH przez 180 minut. Ostateczna rola tych czynników uwalniających (hormonów) w ocenie funkcji przysadki jest nadal ustalana. Interpretacja wartości poziomów wszystkich hormonów w tym teście jest taka sama, jak opisano wcześniej dla każdego z nich.

Leczenie panhipopituitaryzmu

Leczenie polega na hormonalnej terapii zastępczej odpowiednich gruczołów dokrewnych, których funkcja jest ograniczona. U osób dorosłych do 50 roku życia włącznie niedobór GH jest czasami leczony GH w dawce 0,002-0,012 mg/kg masy ciała, podskórnie, raz dziennie. Szczególnie ważne w leczeniu jest lepsze odżywianie, zwiększenie masy mięśniowej i walka z otyłością. Hipoteza, że terapia zastępcza GH zapobiega przyspieszeniu miażdżycy układowej wywołanej niedoborem GH, nie została potwierdzona.

W przypadkach, gdy niedoczynność przysadki jest spowodowana guzem przysadki, należy przepisać odpowiednie specyficzne leczenie guza wraz z terapią zastępczą. Taktyki terapeutyczne w przypadku rozwoju takich guzów są kontrowersyjne. W przypadku małych guzów, które nie wydzielają prolaktyny, większość uznanych endokrynologów zaleca ich przezklinową resekcję. Większość endokrynologów uważa agonistów dopaminy, takich jak bromokryptyna, pergolid lub długo działająca kabergolina, za całkiem akceptowalne do rozpoczęcia farmakoterapii prolaktynoma, niezależnie od ich rozmiaru. U pacjentów z makrogruczolakami przysadki (> 2 cm) i znacznie zwiększonym poziomem krążącej prolaktyny we krwi, oprócz terapii agonistami dopaminy może być wymagana operacja lub radioterapia. Napromieniowanie przysadki wysokim napięciem może być włączone do złożonej terapii lub stosowane niezależnie. W przypadku dużych guzów z wzrostem nadsiodłowym całkowite chirurgiczne usunięcie guza, zarówno przez zatokę klinową, jak i przez czoło, może nie być możliwe; w takim przypadku uzasadniona jest radioterapia wysokonapięciowa. W przypadku udaru przysadki leczenie chirurgiczne w trybie pilnym jest uzasadnione, jeśli uwidocznione zostaną obszary patologiczne lub nagle rozwinie się paraliż mięśni okoruchowych, lub jeśli wzrośnie senność, aż do rozwoju stanu śpiączki, z powodu rozwoju ucisku podwzgórza. I chociaż taktyka terapeutyczna z zastosowaniem dużych dawek glikokortykosteroidów i ogólne leczenie wzmacniające mogą być wystarczające w niektórych przypadkach, nadal zaleca się natychmiastowe wykonanie przez zatokę klinową dekompresji guza.

Chirurgia i radioterapia mogą być również stosowane w przypadkach niskiego poziomu hormonów przysadkowych we krwi. U pacjentów poddawanych radioterapii funkcja endokrynologiczna dotkniętych obszarów przysadki może się pogarszać przez wiele lat. Jednak stan hormonalny należy często oceniać po takim leczeniu, najlepiej natychmiast po 3 miesiącach, następnie po 6 miesiącach, a następnie co roku. Takie monitorowanie powinno obejmować co najmniej badanie czynności tarczycy i nadnerczy. U pacjentów mogą również rozwinąć się wady wzroku związane z włóknieniem skrzyżowania wzrokowego. Obrazowanie siodła tureckiego i obrazowanie dotkniętych obszarów przysadki należy wykonywać co najmniej co 2 lata przez okres 10 lat, zwłaszcza jeśli występuje resztkowa tkanka guza.